Cell和Nature上的大量研究发现：NMN能有效延缓衰老引起的各种问题。哈佛医学院的研究发现NMN逆转了衰老，因此NMN又被称为长生不老药。事实上这种物质是人体固有的，一些水果和蔬菜也富含。1，NMN是什么？NMN是烟酰胺单核苷酸Nicotinamide mononucleotide的简称，分子量334.2192，它是人体内固有的物质，也富含在一些水果和蔬菜中。在人体中NMN是NAD+的前体，其功能是通过NAD+体现。NMN分子结构NMN词典中文名称：beta-烟酰胺单核苷酸中文别名：β-烟酰胺单核苷酸; 烟酰胺核苷酸英文名称：beta-nicotinamide mononucleotide英文别名：3-carbamoyl-1-[5-O-(hydroxyphosphinato)-beta-D-ribofuranosyl]pyridinium;3-(Aminocarbonyl)-1-(5-O-phosphonato-beta-D-ribofuranosyl)pyridinium;3-(aminocarbonyl)-1-(5-O-phosphono-beta-D-ribofuranosyl)  ;3-carbamoyl-1-(5-O-phosphonopentofuranosyl)pyridinium;  coenzyme NMN;β-Nicotinamide mononucleotide; Nicotinamide mononucleotide;  NMN; inner salt; Pyridinium;CAS号：1094-61-7EINECS号：214-136-5分子式：C11H15N2O8P分子量：334.2192InChI：InChI=1/C11H15N2O8P/c12-10(16)6-2-1-3-13(4-6)11-9(15)8(14)7(21-11)5-20-22(17,18)19/h1-4,7-9,11,14-15H,5H2,(H3-,12,16,17,18,19)/t7-,8-,9-,11-/m1/s1性质描述其外观呈冷冻干燥粉末状，溶于水。2，NMN是NAD+的前体NAD+又叫辅酶Ⅰ，全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，又称二磷酸烟苷，存在每一个细胞中参与上千项反应。NAD+是三羧酸循环的重要辅酶，促进糖、脂肪、氨基酸的代谢，参与能量的合成；NAD+又是辅酶I消耗酶的唯一底物（DNA修复酶PARP的唯一底物、长寿蛋白Sirtuins的唯一底物、环ADP核糖合成酶CD38/157的唯一底物）。NAD+对人体的主要影响三羧酸循环是人体三大营养（糖类、脂类、氨基酸）的最终代谢通路，也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽，三羧酸循环在体内提供了超过95%的能量，是生命体的能量枢纽。三羧酸循环3，富含NMN的食物NMN是人体内固有的物质（详见：NMN体内代谢途径），一些水果和蔬菜也富含，Cell杂志统计了一些常见食物的NMN含量。食物中NMN含量食物类型名称Mg/100g食物蔬菜毛豆0.47–1.88蔬菜西兰花0.25–1.12蔬菜黄瓜种子0.56黄瓜皮0.65蔬菜卷心菜0.0–0.90水果鳄梨0.36–1.60水果番茄0.26–0.30菌类蘑菇0.0–1.01肉牛肉（生）0.06–0.42海鲜虾0.22备注：NMN的测定采用高压液相，范围值取不同获取方式的最小平均值。数据来源： Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice.Cell Metabolism, v.24, no.6, 2016 Dec 13, p.795(12)根据FDA的等效原则，一个70Kg的成年人每天应补充600mg的NMN，一个成年人补充同等量的NMN，则需要吃掉32~128kg的毛豆，或者54~240kg的西兰花。而且这还是在保证完全吸收的情况下，这显然是不现实的，补充非食物来源的NMN显得尤为重要。4，NMN在人体内的代谢途径NAD+早在1904年发现并命名，其功能被持续发现，围绕NAD+的研究诞生了六位诺贝尔奖得主，所以NAD+有叫诺加因子。NMN作为NAD+的前体，其功能也是通过NAD+来体现，NNM和NAD+的代谢是联系在一起的。NAD+在人体内的有三个独立的代谢途径：Preiss-Handler途径、从头合成途径和补救合成途径。（1）NAD+三个独立代谢途径数据来源: NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration‍4.1，Preiss-Handler途径1957~1958年由Preiss及Hsndler发现，因此命名为Preiss-Handler途径。该途径从烟酸开始，经过烟酸磷酸核糖基转移酶（NAPRT）催化变成烟酸单核苷酸，经过NMNATI1~3酶的催化，变成烟酸腺嘌呤二核苷酸，然后再被催化成NAD+。4.2，从头合成途径该途径又叫犬尿氨酸途径。从食物中摄取的色氨酸开始，依次经过N-甲酰犬尿氨酸、L-犬尿氨酸、5-羟基-2-氨基苯甲酸、ACMS后变成喹啉酸，然后喹啉酸进入Preiss-Handler途径。色氨酸转成N-甲酰犬尿氨酸的IDO和TDO途径是从头合成途径的限制性步骤，ACMS也可以进入三羧酸循环。4.3，补救合成途径NAD+经过三个消耗途径（sirtuins,PARPs, and the cADPR ）后变成烟酰胺，然后经过NAMPT催化后，变成NMN，NMN同样通过NMNAT1~3酶的催化转变成NAD+完成循环。有研究表明补救合成途径产生NAD+占人体NAD+总量的85%，补救合成途径中NAMPT酶是这个循环的限制步骤。NAD+的含量在这三个独立途径下保持平衡，补救合成途径是人体NAD+主要来源。NAD+会在一个75kg的成年人体内重复合成2~4次达到3g的水平。（2)5，NAD+水平随着年龄降低NAD+对人体健康发挥着根本性的影响，但是随着年龄的增长NAD+在人体内的含量逐渐降低，线粒体和细胞核之间的交流受损，NAD+的减少也损害了细胞产生能量的能力，从而导致衰老和疾病，这也可能是我们变老的原因。（3）NAD+的降低带来一系列健康问题研究发现随着年龄的增长NAD+骤减的原因是随着年龄增长NAD+消耗路径中的CD38对NAD+的消耗成倍增加，也能导致NAD+在人体内的含量降低。（4）6，NAD+补充方式6.1 NAD+补充方式比较从补充NAD+的角度来讲，可以补充NAD+三个代谢循环的四类前体烟酸、色氨酸、烟酰胺和NMN/NR。烟酸、烟酰胺和色氨酸在摄入量上都有一定的限制水平，烟酸（NA）和GPR109A的结合会导致患者严重的潮红，而过多的摄取色氨酸、烟酰胺也会存在副作用。（5）烟酰胺（NAM）会造成对Sirtuins的抑制从而引起肝脏中毒。（6）烟酸通过Preiss-Handler途径变成NMN，而色氨酸通过从头合成途径变成NMN，烟酰胺和NMN/NR通过从补救合成途径变成NMN，而补救合成途径生成的NAD+占到体内NAD+来源的85%，显然作为补充合成途径的关键物质NMN/NR是补充体内NAD+的理想选择。由于NAMPT是补充合成路径的限速酶，补充烟酰胺（NAM）无法绕过NAMPT的瓶颈，NNM/NR是一个更有竞争力的选择。补充物途径简介富含食物副作用烟酸Preiss-Handler途径烟酰胺合成维生素PP，它是人体必需的13种维生素之一，是一种水溶性维生素，属于维生素B族，是维生素B3广泛存在，尤其肝脏，奶类，蛋类，蔬菜，酵母，蘑菇，花茎甘蓝，全谷及一些水果1.在肾功能正常时几乎不会发生毒性反应。一般不良反应有:感觉温热、皮肤发红、特别在脸面和颈部、头痛等血管扩张反应。2.大剂量用药可导致腹泻、头晕、乏力、皮肤干燥、瘙痒、眼干燥、恶心、呕吐、胃痛、高血糖、高尿酸、心律失常、肝毒性反应。3.一般服烟酸2周后,血管扩张及胃肠道不适可渐适应，逐渐增加用量可避免上述反应。如有严重皮肤潮红、瘙痒、胃肠道不适,应减少剂量。色氨酸从头合成途径体内缺乏维生素B1、B2、B6的人，不能由色氨酸造出烟酸；在哺乳动物体内色氨酸和烟酸的转化比例为60:1花豆、牛奶、肉类、鱼类、香蕉、花生及所有富含蛋白质的食物成人每日摄取100~500mg烟酰胺补充合成途径通常和烟酸合称为维生素PP，动物肝脏与肾脏、瘦肉、鱼、卵、白色的家禽肉本品肌内注射可引起剧痛，故不宜肌内注射。个别患者有头昏、恶心、上腹不适、食欲不振、皮肤潮红发热瘙痒，可自行消失。妊娠期过量服用有致畸可能，故禁用。NMN/NR补充合成途径NAD+*直接的前体西兰花、毛豆、鳄梨、牛油果、黄瓜尚未发现不良反应6.2 NR和NMN补充NAD+的方式比较与其他物质而言，NMN和NR是补充NAD+更直接的途径。NR进入人体内后需要NPK1~2磷酸化后变成NMN，而且线粒体内没有NPK1和NPK2的酶使NR转成NMN。（7）更为关键的是，NR口服后，大部分并不是转变成NMN，而是被消化成了NAM：“口服NR增加了NAM，而NMN保持不变。”（8）“证据表明，在吸收发生前NR被转化成了NAM，这个反应是限制步骤。”(9)“在到达组织或被吸收之前，NR被转化成了NAM。”(10)口服NR后血液中NR/NAM/NMN的变化来源：Effects of a wide range of dietary nicotinamide riboside (NR) concentrations on metabolicflexibility and white adipose tissue (WAT) of mice fed a mildly obesogenic diet口服的NR在体内被消化成NAM，依然没能改变补救合成途径限速酶NAMPT的限制，补充NAD+的能力有限。综上所述，补充NMN是补充NAD+*直接，*有效的手段。7，NMN是补充NMN*有效的方式7.1，NMN是补充NAD+*直接的方式相较NAD+的其他补充方式，NMN绕过了NAMPT限速酶的瓶颈，可以迅速补充体内NAD+，在一个2017年的研究中补充NMN四天后，体内的NAD+和SIRT1的活性显著增加，服用NMN的老年老鼠的NAD+和SIRT1的活性水平高于没有服用NMN的年轻小鼠。（11）7.2，NMN无任何副作用NMN本身就是人体内天然存在的物质，也存在于很多食物之中，纯天然无害。研究证实，补充NMN不会影响补充合成途径的各种酶的活性，口服NMN后对补充合成途径的各个酶NAMPT、PARP、NMNAT等活性都没有影响，是直接改变了NAD+在体内的水平。（12）加入NR、NMN和对照组后补充合成相关酶的变化来源：The NAD+ PrecursorNicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects againstHigh-Fat Diet-Induced Obesity‍7.3，NMN可以被迅速吸收NMN在体内的吸收非常迅速，可以迅速提高体内NAD+水平：（13）A，通过消化系统完好无损地吸收；B，2~3分钟进入血液；C，15分钟内提升组织中的NMN含量；D，迅速提升血液、肝脏等器官中的NAD+水平；口服NMN后NMN和NAD+浓度曲线数据来源：Long-TermAdministration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-AssociatedPhysiological Decline in Mice.Cell Metabolism, v.24, no.6, 2016 Dec 13,p.795(12)‍8，NMN对健康的重要影响8.1，物质和能量代谢NMN进入体内变成NAD+后对能量和物质代谢产生重要作用。仅就三羧酸循环而言，三羧酸循环是人体三大营养（糖类、脂类、氨基酸）的*终代谢通路，也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽，三羧酸循环同时为有机体提供了大量能量是有机体能量枢纽。线粒体内的辅酶I（NAD）在TCA循环中接受电子传递还原成还原型辅酶I(NADH)，1 mol辅酶I(NAD)可以生成3 mol ATP，是细胞生命活动能量的重要来源。8.2， 预防年龄相关的生理衰退许多研究已经证实，NAD+在人体内的含量降低随着年龄降低[14][15]，补充NMN的小鼠表现出体重减少、能量增加、更好的血糖控制水平，NMN扭转了年龄造成的生理性衰退。而NAD+的消耗酶（PARP、cADPR和Sirtuins）在代谢，炎症，应激和损伤反应的生物过程中发挥重要作用，对调节细胞周期和抗衰老有重要作用。一般研究认为NMN抗衰老的机制是通过以下三个利用NAD+的酶来发挥作用。,8.2.1， DNA修复酶NAD+是ADP核糖基转移酶或核糖基聚合酶（PARP）的唯一底物，PARP位于多种细胞细胞核内，当自由基和氧化剂对细胞造成损伤时，DNA单链会发生断裂，PARP会被激活。激活的PARP利用辅酶I(NAD+)作为底物转移ADP核糖基到目标蛋白上，同时生成烟酰胺(Nam)，这些目标蛋白参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等多种功能。[16][17]有研究表明PARP对治疗癌症有积极作用，在各种癌症相关过程中发挥多功能作用，包括DNA修复，重组，细胞增殖或细胞死亡。[18]哈佛大学医院的Sinclari博士研究发现：补充NMN修复了辐射对小鼠DNA的损伤，使得它与健康小鼠无异。[19]8.2.2， 环ADP核糖合成酶NAD+是环ADP核糖合成酶(cADPRsynthases)或环核糖聚合酶（cADP合酶）的唯一底物。环ADP核糖合成酶由一对细胞外酶组成，称为淋巴细胞抗原CD38和CD157，它们以NAD为底物生成环ADP核糖，是细胞周期和胰岛素的第二信使。[20]8.2.3，去乙酰化酶NAD+是长寿Ⅲ蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins的唯一底物。Sirtuins存在于哺乳动物中，由275个氨基酸组成，有7种不同的亚型（SIRT1-SIRT7)，SIRT3-SIRT5存在线粒体中，SITR6和SITR7存在于细胞核中，SITR1存在于细胞质中。Sirtuins在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用，故被称为长寿蛋白。[21][22]SIRT1可激活PARP-1来进行DNA双链的高效修复，SIRT13~5可以作为肿瘤的抑制物。[23]来源：Sirtuinsin mammals: insights into their biological function8.3， 改善2型糖尿病2型糖尿病是现在社会的一种流行病，研究认为是高热量和久坐摧毁了我们身体对糖的天然代谢途径。一种机制认为高热量食物的摄取摧毁了NAD+的合成代谢，补充NMN可以增加胰岛素的敏感性，改善年龄诱导的葡萄糖耐受不良。[24]8.4，预防神经退行性疾病（帕金森、老年痴呆症）现在研究普遍认为轴突变性是引发神经退行疾病（如帕金森病，阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化）的原因。在神经元损伤之后诱导多个转录物，包括NRK2增加超过20倍，其催化合成NAD +，以补偿应答来提高NAD +水平。实验证明通过补充NAD+，提高了对创伤脑损伤[25]、帕金森[26]和肌萎缩侧索硬化症[27]的神经保护，是神经肌肉正常化延缓记忆衰退。[28]阿尔茨海默病表现出NAMPT减少和神经干细胞分化受损，极高NAMPT活性或补充NAD+后，减少了β-淀粉样蛋白含量的增加[2]9，通过PGC-1α介导的β-分泌酶（BACE1）降解和诱导线粒体生物合成来改善阿尔茨海默病。[30]8.5， NMN功效概览Cell和Nature越来越多的文章对NMN的功能进行了揭示，将NMN的功能概览如下：方向相关文献相关应用抗衰老NMN减轻了小鼠的生理性衰退，服用NMN扭转了小鼠的生理指标[31]提高NAD+水平可使小鼠线粒体恢复至年轻水平，22月的小鼠服用NMN恢复至6月大小鼠水平[32]NMN可激活长寿蛋白Sirtuins1~7[33][34]改善睡眠、提高记忆力、抗衰老；延缓衰老DNA修复补充NMN可修复受辐射损伤细胞的DNA，服用一周后老年老鼠与年轻小鼠无差异[37]a, 放化疗患者；b，辐射人群糖尿病对饮食和年轻所引起的2型糖尿病能有效干预[35]糖尿病患者运动与减肥NMN促进脂肪分解，增加运动耐力[36]补充NAD+增加骨骼肌的形成和线粒体氧化代谢。[37]运动员神经认知NMN可减低脑细胞死亡和氧化应激，这进一步证明了NMN对神经系统的保护作用[38]NMN恢复了线粒体的功能[39]NMN恢复了患有AD的老鼠的认知功能[40]NMN修复了认知障碍[41]老年痴呆、帕金森、肌萎缩侧索硬化心血管NMN显著增加了心脏NAD+的水平，保护心脏免受I/R损害；[42]NMN减少了血管氧化应激，使老鼠主动脉恢复正常，代表了治疗动脉老化的新策略；[43]NMN可降低心肌炎症；[44]服用NMN后小鼠的FXN-KO恢复至正常水平。[45]心血管慢性疾病解酒护肝NMN可促进酒精代谢，并增强人体对酒精的耐受性；[46]解酒护肝保护视力NMN防止感光细胞变性并恢复视力，拯救视网膜障碍[47]视力保护保护听力增加耳部神经元和组织中NAD +水平的方法可以提供对创伤引起的听力损失的保护[48]听力保护9，引用文献1，NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration‍2，Loss of NAD Homeostasis Leads to Progressive and ReversibleDegeneration of Skeletal Muscle3，Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD+ Intermediate,  Treats the Pathophysiology of  Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice‍4，CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism5，Nicotinic acid, nicotinamide, and  nicotinamideriboside: amolecular evaluation of NAD+ precursor  vitamins in human nutrition.Bogan KL,Brenner C Annu Rev 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Metabolism, v.24, no.6, 2016Dec 13, p.795(12)‍14，In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redoxstate in healthy human brain  and their age dependences. 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1，NAD+补充方式比较1.1 NAD+维生素补充方式比较从补充NAD+的角度来讲，可以补充NAD+三个代谢循环的四类前体烟酸、色氨酸、烟酰胺和NMN/NR。烟酸、烟酰胺和色氨酸在摄入量上都有一定的限制水平，烟酸（NA）和GPR109A的结合会导致患者严重的潮红，而过多的摄取色氨酸、烟酰胺也会存在副作用。（1）烟酰胺（NAM）会造成对Sirtuins的抑制从而引起肝脏中毒。（2）烟酸通过Preiss-Handler途径变成NMN，而色氨酸通过从头合成途径变成NMN，烟酰胺和NMN/NR通过从补救合成途径变成NMN，而补救合成途径生成的NAD+占到体内NAD+来源的85%，显然作为补充合成途径的关键物质NMN/NR是补充体内NAD+的理想选择。由于NAMPT是补充合成路径的限速酶，补充烟酰胺（NAM）无法绕过NAMPT的瓶颈，NNM/NR是一个更有竞争力的选择。补充物途径简介富含食物副作用烟酸Preiss-Handler途径烟酰胺合成维生素PP，它是人体必需的13种维生素之一，是一种水溶性维生素，属于维生素B族，是维生素B3广泛存在，尤其肝脏，奶类，蛋类，蔬菜，酵母，蘑菇，花茎甘蓝，全谷及一些水果1.在肾功能正常时几乎不会发生毒性反应。一般不良反应有:感觉温热、皮肤发红、特别在脸面和颈部、头痛等血管扩张反应。2.大剂量用药可导致腹泻、头晕、乏力、皮肤干燥、瘙痒、眼干燥、恶心、呕吐、胃痛、高血糖、高尿酸、心律失常、肝毒性反应。3.一般服烟酸2周后,血管扩张及胃肠道不适可渐适应，逐渐增加用量可避免上述反应。如有严重皮肤潮红、瘙痒、胃肠道不适,应减少剂量。色氨酸从头合成途径体内缺乏维生素B1、B2、B6的人，不能由色氨酸造出烟酸；在哺乳动物体内色氨酸和烟酸的转化比例为60:1花豆、牛奶、肉类、鱼类、香蕉、花生及所有富含蛋白质的食物成人每日摄取100~500mg烟酰胺补充合成途径通常和烟酸合称为维生素PP，动物肝脏与肾脏、瘦肉、鱼、卵、白色的家禽肉本品肌内注射可引起剧痛，故不宜肌内注射。个别患者有头昏、恶心、上腹不适、食欲不振、皮肤潮红发热瘙痒，可自行消失。妊娠期过量服用有致畸可能，故禁用。NMN/NR补充合成途径NAD+*直接的前体西兰花、毛豆、鳄梨、牛油果、黄瓜尚未发现不良反应1.2 NR和NMN补充NAD+的方式比较与其他物质而言，NMN和NR是补充NAD+更直接的途径。NR进入人体内后需要NPK1~2磷酸化后变成NMN，而且线粒体内没有NPK1和NPK2的酶使NR转成NMN。（3）更为关键的是，NR口服后，大部分并不是转变成NMN，而是被消化成了NAM：“口服NR增加了NAM，而NMN保持不变。”（4）“证据表明，在吸收发生前NR被转化成了NAM，这个反应是限制步骤。”(5)“在到达组织或被吸收之前，NR被转化成了NAM。”(6)口服NR后血液中NR/NAM/NMN的变化来源：Effects of a wide range of dietary nicotinamide riboside (NR) concentrations on metabolicflexibility and white adipose tissue (WAT) of mice fed a mildly obesogenic diet口服的NR在体内被消化成NAM，依然没能改变补救合成途径限速酶NAMPT的限制，补充NAD+的能力有限。综上所述，补充NMN是补充NAD+*直接，*有效的手段。2，NMN是补充NAD+的重要方式2.1 NMN是补充NAD+最直接的方式相较NAD+的其他补充方式，NMN绕过了NAMPT限速酶的瓶颈，可以迅速补充体内NAD+，在一个2017年的研究中补充NMN四天后，体内的NAD+和SIRT1的活性显著增加，服用NMN的老年老鼠的NAD+和SIRT1的活性水平高于没有服用NMN的年轻小鼠。（7）2.2，NMN无任何副作用NMN本身就是人体内天然存在的物质，也存在于很多食物之中，纯天然无害。研究证实，补充NMN不会影响补充合成途径的各种酶的活性，口服NMN后对补充合成途径的各个酶NAMPT、PARP、NMNAT等活性都没有影响，是直接改变了NAD+在体内的水平。（8）加入NR、NMN和对照组后补充合成相关酶的变化来源：The NAD+ PrecursorNicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects againstHigh-Fat Diet-Induced Obesity‍2.3，NMN可以被迅速吸收NMN在体内的吸收非常迅速，可以迅速提高体内NAD+水平：（9）A，通过消化系统完好无损地吸收；B，2~3分钟进入血液；C，15分钟内提升组织中的NMN含量；D，迅速提升血液、肝脏等器官中的NAD+水平；口服NMN后NMN和NAD+浓度曲线数据来源：Long-TermAdministration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-AssociatedPhysiological Decline in Mice.Cell Metabolism, v.24, no.6, 2016 Dec 13,p.795(12)‍3，引用文献1，Nicotinic acid, nicotinamide, and  nicotinamideriboside: amolecular evaluation of NAD+ precursor  vitamins in human nutrition.Bogan KL,Brenner C Annu Rev Nutr. 2008; 28():115-30.2，Resistance Exercise Training Alters Mitochondrial Function in  HumanSkeletal Muscle‍3，Pathways and subcellular compartmentation of NADbiosynthesis in human cells: from entry of  extracellular precursors tomitochondrial NAD generation.‍4，Loss of NAD Homeostasis Leads to Progressive andReversible Degeneration of Skeletal Muscle  (Fredrick 2016)5，Digestion andabsorption of NAD by the small intestine of the rat (Henderson, 1983)6, Effects of a widerange of dietary nicotinamide riboside (NR) concentrations on metabolicflexibility and white adipose tissue (WAT) of mice fed a mildly obesogenic diet‍7,，Nicotinamide Mononucleotide, an NAD+ Precursor, Rescues Age-AssociatedSusceptibility to AKI in a Sirtuin 1-Dependent Manne‍8，The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Enhances OxidativeMetabolism and Protects against High-Fat Diet-Induced Obesity‍9，Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide MitigatesAge-Associated Physiological Decline in Mice.Cell Metabolism, v.24, no.6, 2016Dec 13, p.795(12)

Samir M. Parikh辅酶NAD+是色氨酸代谢产物。研究表明，在小鼠模型中，通过抑制酶解途径中的中间体的降解，可以治疗肾病和肝病。纵观地球上生命发展史，核苷酸这种小分子扮演者举足轻重的角色。长链核苷酸组成遗传密码，单个核苷酸传递信号或能量。另外，核苷酸的二聚体形式被称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），被证实至少有两种关键的细胞功能。一、将电子传送到一种被称为线粒体的细胞器的酶复合物中，能量得到了有效地获取；二、作为酶的底物，例如去乙酰化酶（Sirtuins），调控多种细胞行为。在Nature的一篇文章中，Katsyuba 等人1揭示了在细胞水平上，NAD+的作用机制，并证实了增加NAD+如何影响疾病发生发展。简而言之，细胞中可用的NAD+取决于其生成和消耗之间的平衡。啮齿类动物产生NAD+的主要途径依赖于烟酰胺（NAM）的再循环，这种分子要么被摄取，要么被分解NAD+的酶酶解释放（图1）。还有许多其他的NAD+的合成路线，包括，必需氨基酸色氨酸（Trp）的从头合成途径2。突变破坏了负责将色氨酸转化为NAD+的酶，导致人类多个系统的发育不全3，从而证实了这种从头合成途径的重要性。图1：疾病中NAD+的生物合成辅酶NAD+被酶解生成烟酰胺（Nam）。通过补救合成途径，NAD+循环再生。Nam的补救合成途径被认为是NAD+最主要的合成路线。但，NAD+仍可通过其他很多途径合成。其中一条就是色氨酸的从头合成途径：色氨酸经过多种中间体，最终被转化为NAD+，其中包括ACMS。这一途径可以被ACMS脱羧酶（ACMSD）中断（ACMSD可以将ACMS催化为吡啶甲酸（Pic）。Katsyuba 等人认为在小鼠和线虫体内，通过化学手段抑制ACMSD可以增加NAD+的水平，从而有效改善小鼠的肾病和肝病状况。Katsyuba等人开始研究α-氨基-β-羧基丁酸-ε-半醛（ACMS），一种研究较少的不稳定的色氨酸途径的中间体。ACMS可以自发的转化为NAD+途径中的下一个中间体，并且可以被ACMS脱羧酶（ACMSD）等一系列酶降解。如此，可以预测，在从头合成中，ACMSD限制NAD+的生成。无论是线虫还是小鼠，ACMSD在进化上都是保守的4。这是一个惊人的发现，因为直到最近，线虫还没有被认可以从头合成NAD+。该文章作者，抑制了线虫中编码ACMSD的acsd-1基因，从而提高了NAD+的水平。众所周知，增加NAD+可以延长蠕虫的寿命，作者发现，寿命更长的蠕虫，体内的acds-1的表达完全被阻断。另外，抑制acsd-1的表达引起了与抗衰老相关的分子反应5,6：包括增加去乙酰化酶-2.1的活性；增加线粒体功能；保护性的线粒体应激反应。在人体和小鼠体内，肝脏和肾脏大量表达ACMSD7，最近的研究表明，这些是色氨酸依赖的NAD+产生途径的主要器官8。Katsyuba等人发现抑制Acmsd基因可以提高小鼠肝细胞NAD+的水平和增强线粒体功能。因此，该作者开发了ACMSD的化学抑制剂，并且在小鼠体内，测试了这些抑制剂是否能改善两种衰老相关的疾病：饮食性脂肪肝与急性肾损伤。有关NAD+的保护性研究早已经被报道9,10，Katsyuba等人的结果证实了增加NAD+在疾病治疗中的潜力——在一些模型中，使用他们的抑制剂可以治疗疾病。研究结果还表明，NAD+的从头合成途径的增加就足以改善与低NAD+水平相关的肝脏和肾脏疾病。然而，要证明这一点，就需要证明ACMSD抑制剂的作用机制是增加NAD+，而不另外的机制，如甲基砒啶酸（由ACMSD介导的ACMs降解产生的）的耗竭。如果得到证实，这一发现将与另外一项研究结果相一致11：该研究在色氨酸通路中发现了一种不同的酶，喹诺酮酸磷酸糖基转移酶，是急性肾损伤易感性的决定因素。有几个问题值得深入思考。例如，是什么进化压力迫使NAD+的多种生物合成途径的保护机制呢？为什么在涉及到哺乳动物体内的解毒器官，从头合成途径最为活跃? 一种值得注意的可能是，肝脏和肾脏比其他器官更容易受到毒物的侵扰，消耗NAD+。事实上，这些器官把Nam输出到身体的其他部位也许可以解释健康与疾病中器官间的代谢关系——例如，为何慢性肝病患者的大脑和心脏功能经常受损8。Katsyuba等人开发的ACMSD抑制剂显示了在NAD+增加的临床开发潜力。从第一次NAD+被认为是寿命的决定因素到今已经将近过去了20年12。但是由于衰老的复杂性，很难将其定义。有关增加NAD+与人类寿命间关系的试验太耗时，以至于财政上受限。相反，如果衰老的定义包含了对急性应激源（如感染、创伤或手术）的抵抗力减弱，那么NAD+的临床检测可能变得更加可操作性。最近的另一项研究应用了这一逻辑，报道了一项在接受心脏搭桥手术的人群中进行的口服Nam治疗的试验11（心脏搭桥是一种侵入性手术，常用于老年人，并与术后肾损伤有关）。NAD+的增加保护了急性肾损伤，虽然这只是初步的结果，但阐明了NAD+光明的研究前景。然而，口服NAD+前体可能不是一种增加NAD+的有效方法8，因此，由Katsyuba及其同事开发的ACMSD抑制剂从理论上讲是有价值的。考虑到肾脏和肝脏中从头合成途径中酶的富集，这种特殊的策略也提出了另一种有趣的思路：组织特异性的增加NAD+。（补充NAD+的有效途径）对NAD+增加有潜在调节作用的途径是多种多样的，从青光眼13到神经退行性疾病14和代谢综合征15。使用不同的方法（人类遗传学3、放射化学8、比较系统发育1和临床研究11）的一系列研究表明色氨酸通路是NAD+水平的主要调控者和医疗治疗探索的主要方向。参考文献：1.Katsyuba, E. et al. Nature https://doi.org/10.1038/ s41586-018-0645-6 (2018).2.Krehl, W. A., Teply, L. J., Sarma, P. S. & Elvehjem, C. A. Science 101, 489–490 (1945).3.Shi, H. et al. N. Engl. J. Med. 377, 544–552 (2017).4.Fukoka, S.-I. et al. J. Biol. Chem. 277, 35162–35167 (2002).5.Mouchiroud, L. et al. Cell 154, 430–441 (2013).6.Gomes, A. P. et al. Cell 155, 1624–1638 (2013).7.Pucci, L., Perozzi, S., Cimadamore, F., Orsomando, G. & Raffaelli, N. FEBS J. 274, 827–840 (2007).8.Liu, L. et al. Cell Metab. 27, 1067–1080 (2018).9.Tran, M. T. et al. Nature 531, 528–532 (2016).10.Gariani, K. et al. Hepatology 63, 1190–1204 (2016). 11.Poyan Mehr, A. et al. Nature Med. 24, 1351–1359.11.Poyan Mehr, A. et al. Nature Med. 24, 1351–1359 (2018).12.Lin, S.-J., Defossez, P.-A. & Guarente, L. Science 289, 2126–2128 (2000).13.Williams, P. A. et al. Science 355, 756–760 (2017).14.Wang, G. et al. Cell 158, 1324–1334 (2014).15.Cantó, C. et al. Nature 458, 1056–1060 (2009).