上篇中我们已经介绍了服用NMN的主观感受和在动物实验中发挥的作用,今天我们就来说说NMN与大家最关心的老年疾病之间的关系。

 

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NMN与糖尿病

糖尿病已成为现代生活方式导致的一大流行病,其中超过90%的患者都是2型糖尿病。

2型糖尿病的发病原因不明,受遗传、肥胖、年龄、高热量饮食等诸多因素的影响,当然一般大家都默认把这个锅扔给了“肥胖”。先暂且放过糖尿病的成因,它的内在表现一般为胰岛素抵抗(主要表现为高胰岛素血症、葡萄糖利用率降低)和胰岛素分泌不足的综合。而NMN改善糖尿病主要就是通过改善葡萄糖耐受不良、提高胰岛素敏感性这两点实现的。

在2型糖尿病的患者体内,代谢器官中NAMPT介导的NAD+生物合成严重受损,我们在原理篇提到过,NAD+是人体代谢、应激、细胞分化等各种生物过程中必不可少的,而补充NMN可以恢复体内的NAD+水平,因而改善了葡萄糖耐受不良的症状;同时,NAD+还是Sirt1的激活剂,NAD+水平的提升能够通过激活Sirt1从而增强胰岛素敏感性,刺激胰岛素分泌,并恢复脂肪酸β-氧化基因的表达,弥补糖尿病患者胰岛素分泌不足的缺陷。

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NMN与心血管疾病

目前研究得比较多的其实是NMN在手术后对心脏的保护作用:心肌缺血后再灌注损伤(I/R)是一种可能致命的术后损伤,常发生在心内直视手术、冠状动脉搭桥术、冠状动脉腔内成形术与溶栓术后,是指冠状动脉急性阻塞又重新通畅时,缺血心肌虽然恢复了正常灌注,但缺血期引起的一系列损伤性变化在血管再通后加剧,甚至可发生严重的心律失常、心力衰竭而导致猝死,在手术结束后仍然有危及生命的可能。而在术前30分钟内注射NMN(500mg/kg),可以有效减轻这种损伤的发生。

NMN进入体内后,能够模拟内源性的缺血预处理(IPC)过程,从而减少缺血/再灌注后心脏梗塞的面积。缺血预处理是一种强大的内源性机制,可以激活Sirt1,并诱导蛋白质(包括p53)中赖氨酸残基的脱乙酰化,从而保护心肌免受短暂的缺血/再灌注的激活,减少氧化应激。

 

除此之外,还有一些研究表明NMN对心力衰竭也有改善作用。心脏中线粒体功能缺陷会导致NADH/NAD+比例增加(即氧化还原失衡)且蛋白质高度乙酰化,这一现象也存在于人类衰竭的心脏与具有病理性肥大的小鼠心脏中。NMN通过刺激NAD+补救途径升高NAD+水平,使氧化还原平衡正常化,抑制了线粒体蛋白质高度乙酰化和心脏肥大,并且在应激反应中改善了心脏功能。

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NMN与阿尔兹海默病

阿尔兹海默病是一种不可治愈的、进行性的、致命的神经退行性疾病,会使神经细胞大量死亡,脑组织明显萎缩、变轻,破坏人的记忆能力和认知能力,可以说是最令人害怕的老年疾病了,发病征兆弱、发病机制不明、药物治疗效果差,有多少人都不明不白地栽在了这种疾病上。

阿尔兹海默病的病理现象主要有:有神经毒性的β样淀粉蛋白沉积在脑组织和微血管中,导致细胞死亡;tau蛋白高度磷酸化,导致神经元纤维缠结。

而NMN在阿尔兹海默病上仅仅小试牛刀,就获得了不错的进展,最直观的表现就是NMN能够恢复阿尔兹海默病模型小鼠的记忆力、提高学习能力,并改善认知功能。而这些仅仅是服用10天/28天的实验结果。

 

Morris水迷宫实验中,NMN组比非NMN组逃离时间更短

NMN改善阿尔兹海默病的具体机制在于:

1、降低β样淀粉蛋白的产生,并减少它的沉积:

给予小鼠NMN 10天后,小鼠的促炎细胞因子水平(IL-6,IL-1β和TNFα)显著下降,证明NMN有效地控制了小鼠脑内的神经炎症反应。而这些减少的促炎细胞因子可以有效减少体内β淀粉蛋白的产生。

 

NMN明显降低了脑组织中β淀粉蛋白形成的斑块

2、减少神经元细胞死亡,改善神经功能:

NMN能够恢复NAD+与ATP的水平,从而减少由氧化应激诱导的神经元死亡,具体表现为消除阿尔兹海默小鼠海马体中ROS的积累;同时,Nampt介导的NAD+生物合成是兴奋性神经元NAD+的主要来源,对神经元的存活和发挥正常功能至关重要,NAD+水平的提升能通过几种机制发挥保护神经元的作用,包括预防线粒体损伤、预防ATP耗竭和糖酵解抑制[9]、增加DNA修复[10]等。

 

NMN+疾病组(左下)比疾病组(右上)的神经元死亡率低[5]

以上就是NMN对老年疾病的改善作用和具体机制了,除了中老年人之外,NMN对一些特定的人群也尤为重要,如:

运动员——剧烈运动时需要大量NAD+以产生ATP;

航空从业员——高空幅射造成DNA损伤,容易多发癌症;

高原工作者——克服高原反应;

医生护士——夜班容易累积DNA损伤。

等等......

这些目前还只是在动物模型中得到的实验结果,其实,关于NMN的人体临床实验也不甘落后,目前进行中的临床实验一共有4例,最早的在2016年就开始了。其中在美国进行的一例针对的是NMN对心血管和代谢功能的影响,在日本进行的3例研究的是NMN对人体健康的作用,目前均已通过一期临床试验。

今年2月19日,日本Shinkowa(新兴和)制药有限公司首次公布了关于NMN临床试验的中期报告,虽然没有披露相关实验数据,但结果显示了NMN对人体健康作用积极,可上调Sirt1蛋白,或可辅助癌症治疗。

 

或许在不久的未来,我们就可以看到这些人体临床实验的正式结果了,期待NMN给我们带来更多惊喜。

参考文献:

Yoshino, J., Mills, K.F., Yoon, M.J., and Imai, S. (2011). Nicotinamide mononucleotide, a key NAD(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 14, 528–536.

Sanada S, Komuro I, Kitakaze M (2011) Pathophysiology of myocardialreperfusion injury: preconditioning, postconditioning, and translational aspectsof protective measures. Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: H1723–1741.

Yamamoto, T., Byun, J., Zhai, P., Ikeda, Y., Oka, S., and Sadoshima, J. (2014). Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+ synthesis, protects the heart from ischemia and reperfusion. PLoS One 9, e98972.

Stromsdorfer, K.L., Yamaguchi, S., Yoon, M.J., Moseley, A.C., Franczyk, M.P., Kelly, S.C., Qi, N., Imai, S., and Yoshino, J. (2016). NAMPT-mediated NAD(+) biosynthesis in adipocytes regulates adipose tissue function and multi-organ insulin sensitivity in mice. Cell Rep. 16, 1851–1860.

Wang, X., Hu, X., Yang, Y., Takata, T., and Sakurai, T. (2016). Nicotinamide mononucleotide protects against beta-amyloid oligomer-induced cognitive impairment and neuronal death. Brain Res. 1643, 1–9.

Yao, Z., Yang, W., Gao, Z., and Jia, P. (2017). Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neurosci. Lett. 647, 133–140.

Long, A.N., Owens, K., Schlappal, A.E., Kristian, T., Fishman, P.S., and Schuh, R.A. (2015). Effect of nicotinamide mononucleotide on brain mitochondrial respiratory deficits in an Alzheimer’s disease-relevant murine model. BMC Neurol. 15, 19.

C.C. Alano, P. Garnier, W. Ying, Y. Higashi, T.M. Kauppinen, R.A. Swanson NAD+ depletion is necessary and sufficient for poly(ADP-ribose) polymerase-1-mediated neuronal death J. Neurosci., 30 (2010), pp. 2967-2978

W. Ying, P. Garnier, R.A. Swanson NAD+ repletion prevents PARP-1-induced glycolytic blockade and cell death in cultured mouse astrocytes Biochem. Biophys. Res. Commun., 308 (2003), pp. 809-813