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无论是NMN还是其他种种，目的都是提升NAD+水平来发挥作用，传统提升NAD+的有三个合成途径：分为补救途径、从头合成途径和Preiss-handler途径。

a) 从头合成途径：

将色氨酸（Trp）转化为喹啉酸（QA），然后通过喹啉酸-磷酸核糖基转移酶（QPRT）转化为NAMN。NAMN转换为NAAD，并最终经由NAD+合成酶（NADS）催化生成NAD+。

b) P-H合成途径（又叫NA补救途径）：

烟酸（NA）经NAPRT、NMNAT、NADS（NAD合成酶）合成NAD+。

c) 补救合成途径（又叫NR补救途径）：

烟酰胺核糖（NR）或烟酰胺（NAM）经NRK（烟酰胺核苷激酶）或NAMPT、NMNAT合成烟酰胺单核苷酸（NMN），NMN经NMNAT1-3酶合成NAD+。

此外烟酸核苷（NAR）通过NRK催化也能产生NAMN，随后经1中的酶促反应合成NAD+。

 

①PNP：嘌呤核苷磷酸化酶；②NRK：烟酰胺核苷激酶；③QPRT：喹啉酸磷酸核糖转移酶；④NAPRT：烟酸磷酸核糖转移酶；⑤NAMPT：烟酰胺磷酸核糖转移酶；⑥NMNAT：烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶

根据这三种合成途径，合成NAD+的前体物质主要有：色氨酸（Trp）、烟酸（NA）、烟酰胺核糖（NR）、烟酰胺（NAM）、烟酰胺单核苷酸（NMN）。而其中，NMN是最优的策略，更新的研究来看之前的论点仍不是过时。但有几点需要更新：

提升NAD+不仅有三途径、五物质：

三途径、五物质是传统的手段，但现在也有一些新手段，比如抑制NAD+的消耗酶（PARP、或者CD38等），补充NMN限速酶NAMPT。

NAD+随着年龄降低，CD38消耗酶调高是个因素，但问题是这个酶调高不知道是原因还是结果。如果抑制CD38当然可以提升NAD+水平，但单纯去抑制它不知道会有什么影响，因为CD38也有重要作用。更让人不安的是，CD28酶的抑制剂可能是个全新的物质，即使安全性有效性都证实了，可能已经是十年后的事情了。

 

合成途径中关键的限速酶也是一种崭新的研究方向。最新研究发现，增加补救合成途径中的关键限速酶NAMPT能使实验动物最大寿命延长15.8%，其原理其实也与增加NMN的合成有关。同样也是今年6月的研究发现，NMNAT介导的NAD+合成对老年卵母细胞具有保护作用。和NR、NMN等较为成熟的手段不同，限速酶不能直接口服补充，离造福人类健康还有很长一段时间，但也值得持续关注。

烟酰胺/NAM可能是一个糟糕的策略：

除了有可能的副作用外，还有以下三点原因：

a) NAM会抑制NAD+消耗：

因为NAM既是NAD+的合成原料，也是NAD+被消耗后的代谢产物，NAM过量反而抑制NAD+的消耗途径（如SIRTs途径）。

b) NAM合成NMN效率低：

NAM转化为NMN的过程中，需要NAMPT酶，而NAMPT酶是补救合成途径的限速酶，也就是它是控制步骤，淡出提高NAM水平，可能效率有限。

c) NAM本身就不缺：

这个才是最要命的，NAM本身随年龄增长，在机体中的含量水平就呈上升趋势，老年人体内NAM水平本来就比青年人高，说明提高NAM水平对NAD+的合成没有帮助，根本没必要补充。

 

图注：横轴为年龄(age），上图表明，随着年龄增长，NAM呈上升趋势，(NAD/NAM)呈下降趋势

综上，NAM本身就不缺，所以希望通过补充NAM来提升NAD+的，除了要忍受副作用外，还可能帮助不大的。据我所知，有一些大剂量的NAM补充剂来蹭NAD+补充剂量的热点了，是何居心？

NMN、NR的选择：

NMN和NR的相互撕逼也不是一天两天了，但是口服的话NR肯定被秒称烟酰胺/NAM，问题就变成补充NAM来提升NMN了，如上所述这可能是个糟糕的策略。但即使都进入血液，那谁更优一些呢？

NR一派的人总喜欢提出NMN无法进入细胞，今年已发现肠道内存在NMN的转运蛋白Slc12a8，能够帮助NMN直接进入细胞，其他器官中的转运体也在研究中。而NR已知的缺陷有：

1、NR变成NMN需要合成酶，且消耗能量：

NR转化为NMN需要合成酶NRK，而NRK很少分布于心脑组织。实验证实，口服和静脉注射NR均无显著促进大脑NAD+作用，且无法被完整吸收，所有NR均降解成NAM，随后仅升高5-10%的大脑NAD+水平。

 

2、NR也不存在于线粒体中：

细胞线粒体只能利用NMN而不能直接利用NR。采用离体培养骨骼肌细胞线粒体的方法测得，NMN能显著提升线粒体NAD+水平，而NA、NAM则几乎无法造成NAD+水平增加。

基于以上，补充NR可能不是一个好的策略，而且老年人本身各方面能量都缺的，补一个NAD+前体的前体，效率可能没那么高。

All in all，在更新了一些研究后，会发现：NMN可能还是最好的NAD+补充剂。

（敲黑板！）

参考文献

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[2] Nikiforov A , Christian Dölle, Niere M , et al. Pathways and Subcellular Compartmentation of NAD Biosynthesis in Human Cells[J]. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286.

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[4] Resistance Exercise Training Alters Mitochondrial Function in Human Skeletal Muscle

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[6] Xinghan Wu, Feifei Hu, et al., NMNAT2‐mediated NAD+ generation is essential for quality control of aged oocytes[J]. Aging Cell, 2019.