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2015年，瑞典皇家科学院(Royal Swedish Academy of Sciences)授予托马斯·林达尔(Tomas Lindahl)、保罗·莫德里奇(Paul Modrich)和阿齐兹·桑萨尔(Aziz Sancar)诺贝尔化学奖，以此表彰他们对DNA修复机制的研究。
01
哪些物质损伤DNA？
对DNA修复的研究早在很多年前就已经开始。
以上先驱的开创性工作表明:紫外线能够诱导DNA损伤，导致细胞生长停滞甚至死亡；使用特定光照能够（部分）修复紫外线的影响。半世纪后的今天，我们已经知道不仅是紫外线，化学毒性物质、药品、病毒、辐射、内源性有毒物质、DNA复制错误等内外多种因素均可造成DNA受损。
02
DNA的修复
DNA中的核糖、碱基以及磷酸二酯键都能成为DNA损伤的部位。常见的DNA损伤包括点突变、缺失、插入、倒位或转位以及双联断裂、碱基破坏、脱落，DNA-蛋白质铰链等。
DNA损伤之后，机体可以通过一些保护措施修复损伤，包括光逆转、切除修复、重组修复等。在这些修复所需要的工具中，DNA聚合酶、DNA连接酶显得十分重要。
▼辨别DNA聚合酶、DNA连接酶▼
1967年，盖勒特、雷曼、理查德森和赫尔维茨实验室发现了DNA连接酶，它是DNA代谢的基本酶，如DNA复制、重配对和重组。DNA连接的第一步是用腺苷-磷酸(AMP)部分对连接酶进行腺苷酰化。随后，AMP部分从连接酶转移到DNA的5'端的磷酸基团。然后，3'端的羟基攻击腺苷5磷酸，在两端之间建立磷酸二酯键，完成连接。
03
NAD+如何参与DNA修复？
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为具有通用功能的辅酶，几乎参与了所有能量代谢。除作为循环使用的递电子体，作为被消耗的供体/底物，NAD+参与sirtuins活化、NADPH合成、PARPs激活等途径，发挥从组蛋白修饰到DNA修复的诸多作用。
👉NAD+作为底物通过PARP参与DNA修复
PARP(poly（ADP-ribose）polymerase)中文全称聚ADP核糖聚合酶，具有感应DNA损伤的功能，它在识别了DNA片段的结构损伤后被激活。PARP可起“修饰”作用，主要修饰组蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA连接酶。
PARP家族中PARP-1、PARP-2和PARP-3参与DNA修复。PARP-3已被证明在DNA双链断裂修复中起主要作用，而PARP-1和PARP-2激活是由碱基切除修复过程中发生的DNA单链断裂触发的。
PARP家族中研究最多的是PARP-1。
PARP-1包含六个结构域
❤Zn1和Zn2使PARP-1能够识别DNA单链和双链的断裂；
❤Zn3可能与其他域有协同作用；
❤AD承载自动化的主要位点，并且包含BRCT(BRCA1 C末端)折叠；
❤WGR是未知功能的基本结构域；
❤催化结构域(CAT)由螺旋结构域(HD)和ART结构域两个亚结构域组成，催化结构域相对保守。NAD+在此结构域中释放烟酰胺单元，向ADP核糖转化，并且将其转移到受体蛋白的赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸残基的羧基上。
❤NAD+作为底物，供给PARP-1参与DNA修复。
我们说NAD+参与DNA修复，主要便因为它是PARP家族的底物，有了NAD+， PARP才能发挥相应作用。反过来说，PARP也是细胞中NAD+主要的“消费者”之一，被PARP用完的NAD+变成了烟酰胺NAM，随后汇入补救途径，在NAMPT、NMNAT等酶的帮助下再次合成NAD+。当细胞处于应激状态（包括DNA修复过程）时，大量NAD+通过补救途径合成，以维持供需平衡。
👉NAD+作为Sirtuins底物参与DNA修复
Sirtuins是由7个成员(SIRT1-SIRT7)组成的蛋白去乙酰化酶家族。SIRT1、SIRT6、SIRT7存在于细胞核中，SIRT2在细胞质中发挥作用，SIRT3、SIRT4、SIRT5为线粒体蛋白。一些Sirtuins分子（尤其是SIRT1和SIRT6）在DNA损伤后的DNA修复和细胞代谢中发挥着重要的作用。
作为NAD+的“消费者”，Sirtuins和PARP相互依赖、互相调控，分工协作参与DNA修复或细胞凋亡：👇👇
💫SIRT1和PARP-1相互影响。DNA氧化损伤后，PARP会被激活，PARP通过消耗NAD+修复受损DNA片段，当NAD+耗竭，刺激SIRT1，直接导致细胞凋亡。
💫SIRT6参与DNA修复调控。SIRT6能够转位到DNA损伤部位，促进DNA修复，SIRT6直接参与碱基切除修复和DNA双链断裂修复，通过单-ADP-核糖基化与PARP相互作用，从而刺激其活性。
💫Sirtuins和PARP之间能够通过消耗共同的辅酶NAD+直接或间接地相互调节。
👉NAD+为DNA连接酶IV提供DNA末端连接的腺苷酸供体参与DNA修复
所有的真核DNA连接酶都使用三磷酸腺苷(ATP)进行DNA连接。但人类DNA连接酶IV作为DNA双链断裂(DSB)修复的关键酶，也可以利用NAD+作为DNA连接酶的底物。
NAD+作为人类DNA连接酶Ⅳ的底物，通过分解得到AMP，并实现对DNA连接酶Ⅳ的腺苷酰化，为DNA修复连接提供物质基础。
★ 结语 ★
综上，本文简单介绍了NAD+在DNA损伤修复过程中的相关作用，NAD+不仅在能量代谢途径上扮演着关键分子，在DNA修复方面也是至关重要的底物。NAD+通过作为PARP、Sirtuins的底物以及为DNA连接酶Ⅳ提供腺苷酸参与DNA修复，补充NAD+将有助于修复DNA受损。
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