正如“吸烟有害健康”印了这么多年也不见烟草行业倒闭,酒精的危害虽然在昨天的推文里被我们安排得明明白白,但有一点你我心知肚明:指望读者看完就戒酒?那是在做梦!

劝人戒酒有多难笔者这里就不细说了,但退而求其次,咱们还能利用一些现代科学的产物缓解甚至逆转酒精带来的危害。这不,就在本月,一项研究解锁了NMN(β-烟酰胺单核苷酸)“解酒护肝“的新功能[1],算是给顶着脂肪肝、癌症、脑衰老、高血压、中风、糖尿病、情绪障碍等副作用的酒鬼们带来了一点好消息吧……

01

亚洲人喝酒更伤身

酒精本身不可怕,它在代谢过程中产生的乙醛才是真正的罪魁祸首。酒精的分解代谢主要有三步:👇👇

1.酒精(乙醇)在乙醇脱氢酶(ADH)与NAD+作用下转化为乙醛

2.乙醛在乙醛脱氢酶2(ALDH2)与NAD+作用下转化为乙酸

3.乙酸进入三羧酸循环,转化为二氧化碳和水

乙醇能让我们产生醉意,但没什么毒性,乙酸说白了就是醋,二氧化碳和水更不用说。但乙醛,即使是没学过化学的人,一听这个“醛”字也要心里打鼓。科学研究告诉我们,乙醛不仅能引起DNA损伤突变,是明确的致癌物[2],还与脑衰老、免疫衰老、骨折、叶酸代谢变化(影响下一代)脱不开干系[3]。

当然,酒精主要的代谢场所是肝脏,所以喝酒时肝脏首当其冲,受到的危害最大。长期饮酒对肝脏造成的损害初期表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌;严重酗酒还可能导致肝衰竭

ALDH2基因正常的人能够及时将乙醛分解;而当ALDH2存在缺陷时,乙醛只能在肝脏中蓄积,被肝脏中的氧化酶P450慢慢氧化代谢,引起面部潮红、心跳加速、头晕目眩、恶心呕吐等不适、更容易对内脏器官造成伤害,遗憾的是,约30%-50%的中国人属于ALDH2基因异常人群,这意味着喝酒对我们而言更加致命[4]。

少喝一点行不行呢?😳

18年柳叶刀发表的重磅研究告诉我们:酗酒不可取,小酌也伤身。“适量饮酒有益“的说法根本不存在!为了健康着想,最好一滴都别喝[5]。

02

NMN解酒护肝原理解析

有些时候,不是我们想酗酒,而是喝酒不可避,此时应该怎么办呢?研究人员认为,关键在于提高NAD+含量。

根据酒精代谢的相关化学反应,乙醇与乙醛的代谢均涉及一种人体内关键辅酶,NAD+的参与。在先前的不少研究中,服用NMN能够快速提高肝脏中NAD+含量,加速酒精的分解代谢,从而发挥快速解酒的作用。

不过NMN能做的不只是解酒,它对肝脏的保护作用是这项研究的重点。因此,研究采用了Lieber-DeCarli慢性乙醇模型,这些成天酗酒的小鼠不负众望地在六周内患上了酒精性肝病。

当给这些小鼠隔天饲喂500mg/kg NMN后,含量恢复至对照组水平的不仅是NAD+与一系列前体物质,还有TCA循环代谢产物如丙酮酸和2-氧戊二酸。这些代谢产物是TCA循环过程中的关键中间体,它们的含量随酒精而降低,导致氧化应激和脂肪变性,从而影响肝功能。

血浆ALT(丙氨酸氨基转移酶)与AST(天冬氨酸氨基转移酶)是特征明确的肝损伤生物标志物。为了评估NMN能否保护肝脏免受酒精引起的损害,研究人员还测量了血浆中ALT和AST的含量,实验发现,补充NMN能够阻止乙醇诱导的ALT和AST升高。
看来,NMN或许真的可以对付酒精肝。不过研究也发现,NMN对其他肝脏标志物如甘油三酯、肝脏重量和血浆中乙醇浓度无明显影响,研究人员推测原因可能在于他们采用的是早期酒精肝模型,限制了NMN的发挥,也不排除给药频率、剂量和途径的影响。

仅分析肝脏标志物并不能解释NMN护肝的原因,因此研究人员随后从基因层面探究了NMN逆转肝损伤的分子机制,他们通过RNA序列分析发现,乙醇显著改变了1778个基因的表达,而NMN处理能减弱乙醇对其中437个基因的影响(约25%)。

据此,研究人员认为NMN改变肝代谢的机制主要有:👇👇

1.NMN预防乙醇诱导的Atf3过表达

Atf3是乙醇影响最明显的前五位基因之一,也是受NMN影响最大的基因,它是一种应激反应转录因子,依靠亮氨酸拉链结构形成二聚体发挥作用,它的过表达被认为是肝脏的有害影响因素。

2.NMN恢复了Erk1/2信号传导

细胞外信号调节激酶1/2(Erk1/2)是MAPK途径中的核心蛋白,在代谢、细胞周期和细胞存活中发挥作用。而NMN能够阻止乙醇对Erk1/2磷酸化的抑制作用。

总结

这项研究发现,NMN能够提高肝脏NAD +水平,通过Atf3和Erk1 / 2信号传导阻止乙醇诱导的ALT和AST升高,并改变25%受乙醇代谢调节的基因的表达,对酒精性脂肪肝的治疗具有重要意义。

参考文献

[1] Assiri MA, Ali HR, Marentette JO, Fritz KS. Investigating RNA expression profiles altered by nicotinamide mononucleotide therapy in a chronic model of alcoholic liver disease. Hum Genomics.2019 Dec 10 ;13(1) :65.

[2] Garaycoechea JI, Crossan GP, Langevin F. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature.2018 01 11 ;553(7687) :171-177.

[3] Joenje H. Metabolism: alcohol, DNA and disease. Nature.2011 Jul 06 ;475(7354) :45-6.

[4] Cederbaum AI. Alcohol metabolism. Clin Liver Dis. 2012;16(4):667–685.

[5] Griswold M, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet. 2018;392(10152):1015-1035.