有很多种分子在实验室被证明能对抗衰老,并延长模式生物寿命,这当中已是成熟药物的有阿司匹林、他汀类(降血脂药)、二甲双胍、雷帕霉素等。

研发新抗衰老药物,在成本、安全性、有效性验证上都不如“活用旧药”,因此这几种药物的“证据”值得我们一直跟进。本文是一篇详细的综述,对这些成熟药物“老药新用”抗衰老的证据进行了汇总,由复旦大学博士水炎翻译~enjoy

动物实验

 

衰老表现为器官组织持续性的功能下降和罹患慢性疾病的风险增加,是由多个信号通路和转录因子共同介导的生理过程。人们对能防治老年病的药物越来越感兴趣,这其中,动物研究结果对于药物是否进入临床评价阶段以及被开发为上市药物至关重要。

 

动物研究的主要目的之一是深入研究药物的作用靶点、治疗效果和副作用,在本文中,我们总结了有潜力延年益寿的药物,以及其在蠕虫和啮齿动物等生物模型中的研究。白藜芦醇、雷帕霉素、二甲双胍和阿司匹林等的动物研究结果显示,通过调节mTOR、FOXO、PGC1α等主要的衰老调节因子,影响自噬、炎症和氧化应激反应,从而影响寿命和健康;此外,潜在抗衰老药物可以抑制癌变、增殖、血管生成和凋亡等细胞新陈代谢的过程。

 

 

 

01

模型生物的寿命延长

 

衰老是细胞和组织损伤积累,从而导致正常器官功能丧失的生理过程。寿命可以通过年龄相关基因的改变来调节。此外,服用一些药物可以延长寿命。开发延缓衰老和延长寿命的化学物质是提高老年人生活质量最有潜力的方法之一。如今,许多延年益寿药物在相对较低的浓度(5mg/kg~200mg/kg)下都有效;然而我们必须意识到,每种化合物都可能有一些副作用。此外,许多药物可能通过所谓的霍米斯效应(毒物刺激效应)来延长寿命:即在某些条件下,相对有毒的物质可能会产生有益的效果。

 

为了研究药物潜在的抗衰老特性并评估其对健康寿命的影响,需要不断地优化模型系统。理想情况下,模型应最大程度模拟人类衰老过程,包括高度保守的基因和信号通路。研究人员更多地使用简单的生物模型,如线虫、果蝇和啮齿类动物。大多数研究抗衰老药物是通过无脊椎动物水平评价,这些模型被认为是探索人类疾病的有效模型,并广泛用于抗衰老药物的研发过程中。

 

从酵母到人类的多个物种中,调控寿命和衰老的信号通路大部分是保守的。在这一部分中,我们调研和总结了从无脊椎动物和啮齿类动物模型中获得的研究结果,这些研究表明抗衰老的潜在药物阿司匹林、雷帕霉素、白藜芦醇和二甲双胍均能有效延长四种模型生物的寿命。其他药物,如曲古菌素A (TSA)、丁钠酸、锂、NDGA和植物提取物红景天或八花红景天可以延长多个模型生物的寿命。

 

图1:不同的动物模型中具有延长寿命特性的药物

 

 

 

 

02

抗衰老药物的圆线虫模型研究

 

迄今为止,科学家已经发现了许多延长线虫寿命的药物,主要包括抗氧化剂、代谢产物、天然化合物和激酶抑制剂,主要通过影响调节寿命的信号通路发挥作用。阿司匹林、雷帕霉素、二甲双胍、白藜芦醇调控线虫和哺乳动物寿命的作用机制类似。因此,该蠕虫模型是一个用来评价抗衰老药物的很好的模型系统。除了寿命短、体型小和适应遗传操作的优点,秀丽隐杆线虫中存在许多衰老相关的信号通路。抗氧化剂中维他命E是研究最多的一类抗衰老化合物,能够延长线虫的寿命。

 

此外,有研究结果显示α-生育酚的商品Trolox可以延长线虫的生存时间。这些结果支持氧化损伤理论,其核心概念是活性氧导致分子损伤进而引起衰老。有趣的是,也有一些研究结果显示补充剂EUK-8和EUK-134会缩短寿命,富有争议。然而,维生素C作为最有效的抗氧化剂,对线虫的寿命没有影响。激效理论认为,低剂量的应激药物可以激活应激反应,从而延长寿命。事实上,生成萘醌类产物的活性氧延长了线虫的寿命。此外,低剂量的百草枯或鱼藤酮可以延长秀丽隐杆线虫的寿命。

 

除了饮食限制外,新陈代谢的变化对衰老有很大的影响。一些研究表明,代谢中间体可以延长线虫的寿命。Williams和他的同事证明,补充草酰乙酸可以延长秀丽隐杆线虫的寿命。同样地,α-酮戊二酸是三羧酸循环关键代谢中间产物,可以作为饮食限制的信使,通过抑制mTOR信号通路延长线虫寿命。苹果酸盐是线虫三羧酸循环的代谢物,提可以提高其耐热性,延长秀丽隐杆线虫的寿命。此外,延胡索酸盐和琥珀酸盐也能延长线虫的寿命。这些化合物是通过激活保守的应激反应途径来发挥作用。

 

图2:受他汀类药物、阿司匹林、二甲双胍和雷帕霉素影响的衰老相关过程

 

图3:介导药物延寿作用的信号通路和机制

 

 

代谢组学分析显示,线虫的daf-2基因(涉及寿命基因)的谷氨酰胺、缬氨酸和异亮氨酸突变含量增加。这说明补充氨基酸可以略微延长线虫的寿命。组氨酸和色氨酸的作用与内质网应激反应的激活有关;脯氨酸和色氨酸可以增加耐热性;补充色氨酸会增加蛋白质毒性。

 

二甲双胍主要的适应症是糖尿病,被应用于II型糖尿病(T2D)治疗。Onken和Driscoll研究了二甲双胍对秀丽隐杆线虫的寿命的影响,结果显示二甲双胍可改善线虫的健康、运动能力和平均寿命。有趣的是,二甲双胍是以限制饮食的方式起作用,调控氧化应激反应。此外,有研究发现它通过AMPK、LKB1和SKN-1信号通路影响寿命,但与胰岛素信号无关。二甲双胍还能在延长寿命的过程中介导DR和氧化应激通路。因此,二甲双胍可能是对生理学有复杂有益影响的一种潜在治疗药物。

 

众所周知,雷帕霉素等许多激酶抑制剂可以延长秀丽隐杆线虫的寿命。雷帕霉素的延年益寿作用已在从酵母到哺乳动物的一系列研究中得到证实。雷帕霉素(TOR)信号通路是生长过程中必不可少的,并且与疾病和衰老有关。雷帕霉素抑制mTOR,进而通过SKN-1/Nrf和DAF-16/FoxO激活保护基因,增强抗应激性和延长寿命。TOR信号通路抑制和雷帕霉素的治疗通过减少mRNA翻译,在一定程度上来延长寿命。

 

强效环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂塞来昔布可以延长秀丽隐杆线虫的寿命,延缓了衰老引起的生理变化,如运动能力下降。塞来昔布是一种非甾体类药物,常用于治疗疼痛和炎症。塞来昔布延长寿命取决于DAF-16的活性,DAF-16是已知的调节胰岛素信号下游发育和寿命的FOXO转录因子。这说明塞来昔布可能通过抑制3-磷酸肌醇依赖型激酶1 (PDK-1)的激酶活性而延长寿命。此外,塞来昔布可以通过减少食物摄取和线粒体呼吸来延长动物的寿命。

 

组蛋白脱酰基酶(HDAC)抑制剂也有延长线虫寿命的作用。酮体D-甜菜碱羟基丁酸酯(D-βHB)是I类HDAC的内源性和特异性抑制剂,对代谢、神经退行性疾病和老年病的发病机制和治疗有重要的影响。D-βHB可提高耐热性,防止葡萄糖毒性,降低α-突出核蛋白的聚集(帕金森病的一个标志)和延迟β样淀粉酶的毒性( 阿尔茨海默氏病的标志)。锂可以治疗双相情感障碍,还可以通过表观遗传机制改变编码核小体相关功能的基因的表达来延长秀丽隐杆线虫的寿命。锂延长寿命是通过调节组蛋白甲基化和染色质结构实现的。

 

众多研究发现阿司匹林对身体有许多有益处,常被用来治疗疼痛和炎症。阿司匹林可以延长线虫的寿命,提高抗应激能力。研究还表明,阿司匹林可能以一种类似DR的方式起作用。此外,它通过刺激编码抗氧化酶的基因的表达,如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷氨酸- s -转移酶,来减少ROS的数量。

 

包括蓝莓多酚、姜黄素、槲皮素、银杏叶提取物和白藜芦醇在内的许多天然化合物,被证明可以延长秀丽隐杆线虫的寿命,增加对各种压力的抵抗力。植物多酚白藜芦醇是一种天然化合物,具有多种功能。白藜芦醇延长寿命与NAD +依赖性组蛋白去乙酰化酶SIR-2.1有关。白藜芦醇延长线虫的寿命可能与去氧化或AMP激酶的激活有关。

 

有趣的是,白藜芦醇在正常条件下不延长线虫的寿命,而在氧化应激条件下可以诱导长寿表型。据报道红景天提取物也是一种有潜力的抗衰老药物。用玫瑰提取物处理线虫,可以观察到延长寿命的作用。这种效应与增强的抗应力有关。认为红玫瑰的分子机制是毒物兴奋效应,因为高剂量的毒性作用会导致额外的压力。

 

一些抗抑郁药对线虫寿命有积极作用。非典型抗抑郁药米安色林可诱导线虫抗氧化应激,延长线虫寿命,而典型抗抑郁药氟西汀对线虫生理无明显影响。

 

综上所述,不同种类和来源的药物和化合物可以延长蠕虫的寿命,通过不同的途径和机制实现。然而,有必要考虑它们对其他模式生物的影响。

 

 

 

03

抗衰老药物在黑腹果蝇模型的研究

 

包括果蝇在内的无脊椎动物模型系统,对于更好地理解控制衰老的遗传途径是至关重要的。果蝇模型可以用来评价化合物的抗衰老作用。果蝇模型的特点是存在复杂的行为表型,可以模拟多种老年病模型。此外,果蝇实验可以在可统计的笼子里进行,这样就可以考虑生物统计对寿命的影响。

 

众多学者研究了抗氧化补充剂对果蝇寿命的影响。结果表明,抗氧化剂(谷胱甘肽等)可使果蝇寿命的中位数和最大寿命延长。维生素E或α-生育酚抑制一些像陶氏病、帕金森、泛酸依赖的神经变性等神经退行性疾病的果蝇模型的表型。在氧化应激缺陷如高氧环境和铜/锌超氧化物歧化酶缺陷条件下,维生素E延长果蝇的寿命。过氧化氢酶活性升高,且补充核苷后脂褐素水平降低,这与氧化应激通路相关。褪黑激素可以防止果蝇组织氧化损伤,延缓衰老,延长寿命。去甲二氢愈创木酸(NDGA)延长果蝇寿命的最佳剂量是100 μg/ml。

 

蛋白质稳态在衰老和老年病的进展过程中起着重要的作用。姜黄素可以防止蛋白质聚集,延长D.黑腹果蝇的寿命。它是通过增加超氧化物歧化酶活性来增强抗逆性。结果表明,姜黄素能清除高浓度的超氧阴离子、羟基自由基和一氧化氮。

 

锂被研究发现可以治疗老年病。锂治疗情绪障碍的浓度接近中毒剂量。低剂量锂通过抑制糖原合酶激酶3 (GSK-3)和激活转录因子、核因子、红细胞2相关因子(NRF-2)延长果蝇寿命。然而,高剂量会缩短寿命。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACs)被认为是一种有前景的抗衰老药物。4-苯基丁酸盐(PBA)通过组蛋白乙酰化作用延长果蝇的寿命,这是重要的表观遗传调控机制。PBA的作用随着组蛋白H3、H4乙酰化水平的改变和一组重要的基因的转录而改变。此外,具有HDAC抑制活性的丁酸钠显示出延长寿命的作用,并显示出对细胞生长、分化和凋亡过程的影响, TSA食物补充剂可以延长果蝇寿命的中位数和最大值。其作用是诱导各种癌细胞的终末分化、细胞周期阻滞和凋亡,从而抑制肿瘤的发生。TSA诱导长寿表型与细胞抗逆性和运动活性的提高有关。亚桂酰苯胺羟肟酸(SAHA)可降低死亡率,延长寿命。所有这些化合物都会影响与正常衰老相关基因的表达调控的几种途径。

 

众所周知,衰老过程与炎症有关。非甾体类抗炎药延长了各种模型生物的寿命,具有明显的抗癌、抑瘤、促凋亡作用。此外,还能增强果蝇的运动能力和抗逆性。有趣的是,依据浓度的高低不同,它们能具有抗氧化或促氧化的相反特性。抗氧化性是通过其自由基清除活性和膜稳定作用实现的。

 

研究发现,阿司匹林通过干扰氧化产物、细胞因子反应过程和阻断糖基化反应来抑制衰老过程。阿司匹林可延长果蝇寿命,增进健康。虽然阿司匹林的作用机制仍有待研究,但它现有研究发现可以影响氨基酸、碳水化合物和尿素的代谢。

 

从酵母到哺乳类动物,白藜芦醇都具有延长模型寿命的作用。高脂饮食时,400μM的白藜芦醇可延长果蝇的平均寿命。果蝇的长寿表型与包括抗氧化的过氧化物酶和胰岛素样肽等衰老相关基因的下调有关。与蠕虫一样,延长果蝇寿命与NAD +依赖的组蛋白去乙酰化酶Sir2有关。

 

抗生素二甲胺四环素具有抗炎、抗氧化和神经保护的作用,可提高果蝇的存活率和健康。二甲胺四环素是色氨酸形成犬尿氨酸的关键代谢物(KYN-TRP代谢),是一种有希望延缓衰老和治疗老年病的候选药物。

 

TOR抑制延缓了果蝇的衰老过程,延长了寿命。研究表明,雷帕霉素通过抑制TOR,调节自噬和翻译从而促进长寿表型。有研究报道显示雷帕霉素可以增加抗饥饿能力,延长寿命。有趣的是,雷帕霉素还能降低果蝇的繁殖力,并提高其体内的脂质水平。对饮食限制下的雷帕霉素治疗的结果显示,雷帕霉素延长了患者的寿命。其潜在作用机制与抗癌作用、诱导自噬、抗炎作用有关。

 

模拟DR作用的药理干预可以延迟多种模型的老年病的发病。二甲双胍可以延长线虫的寿命,然而,它并没有延长雄性或雌性果蝇的寿命。此外,较高剂量的二甲双胍可能对果蝇有毒。有趣的是,二甲双胍通过AMPK作用降低体内脂质储存。

 

作为一种有前景的抗衰老天然化合物,玫瑰根提取物被广泛用于抵抗压力和提高身体健康。关于玫瑰根提取物延长寿命是否依赖其组分这一问题存在争议。但研究发现玫瑰根提取物可以延缓衰老相关体力下降,增加抗应力。虽然其作用机制尚不清楚,但已被证明是独立于TOR、IS和SIR2的一种新机制。

 

另外一种天然的抗衰老化合物,从可可树中提取的可可,被证实其抗氧化作用可以延长果蝇的寿命。在高氧环境或铜锌超氧化物歧化酶缺乏时,可可能充当抗氧化剂。此外,它还参与了重金属螯合过程,但当氧化应激水平极高时,它可能充当促氧化剂。

 

迷迭香具有强大的抗氧化、抗菌活性和肝保护作用。迷迭香提取物可诱导果蝇产生长寿表型,这与超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性增加有关。水丁香(LOE)富含多酚化合物、植物甾醇和角鲨烯等众多抗氧化剂,可以延长正常或高热量饮食下果蝇的寿命。有研究结果表明,氧化三氯胺酮能减缓果蝇的认知功能衰退,并具有抗菌和抗癌的作用。

 

用果蝇作为模型来评估抗衰老药物的药效,并研究其机制,是药理学中最有前途的方法之一。然后是在啮齿动物体内研究有潜力的抗衰老药物。

 

 

 

04

抗衰老药物在小鼠模型的研究

 

小鼠已经成为抗衰老药物研究的最受欢迎的模型系统。其具有众多优势:包括传代时间短,与人类基因同源性高达99%,种族可选择性和相对较小的体积。小鼠的老年病模型是研究化合物影响寿命和相关的基因的良好的工具,为衰老的遗传基础提供了重要的信息。

 

虽然,没有抗氧化补充剂可以延长寿命的相关报道,但似乎确实存在有益作用。事实上,维生素E可以有效地抑制小鼠tau蛋白相关疾病或唐氏综合症的发病,降低了氧化应激反应。因此,维生素E被认为是一种具有抗衰老作用的强抗氧化剂。

 

美国国家衰老干预(ITP)研究所研究了一些化合物的作用,这些化合物被认为可以延长老鼠的寿命,并可以预防基因异质老鼠的老年性疾病。Strong等人发现,补充去甲二氢瓜酸和阿司匹林可显著延长雄性小鼠的寿命。阿司匹林作为一种非甾体抗炎药,具有抗血栓形成和抗氧化的作用。有研究报道显示,阿斯匹林可以激活NF-kB信号通路,可以诱导结肠癌细胞凋亡。NDGA具有抗氧化、抗炎的作用,在动物体内具有延年益寿的作用,还能够预防神经元死亡和前脑缺血再灌注损伤后的认知功能障碍。NDGA通过影响5-脂氧合酶具有抗癌活性。

 

降血糖的双胍类药物被认为是最有前途的抗衰老药物。这类抗衰老化合物可以抑制脂肪酸氧化,抑制糖异生,增加胰岛素受体的可用性,减少糖皮质激素代谢产物的排泄。二甲双胍可产生模拟热量限制的作用和抗衰老作用。慢性二甲双胍治疗可提高SHR小鼠平均寿命和存活寿命,减轻体重,并减慢与衰老引起的的性功能衰弱。然而,二甲双胍不能抑制肿瘤的发生,且高剂量的二甲双胍是有毒的。二甲双胍作用的分子机制是活化单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)。

 

 HDAC抑制剂对生命和健康产生积极影响。有报道显示:在高脂饮食小鼠和肥胖小鼠中,丁酸钠 (SB)可减少肥胖和胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性,且经过SB处理的糖尿病小鼠的超氧化物歧化酶水平显著升高。另研究报道显示,SB在延长小鼠寿命的同时,还可以改善小鼠的心肌功能,减轻心肌肥厚,促进心肌血管生成。SB也被证明能有效的治疗与衰老相关的神经退行性疾病,改善了小鼠的组蛋白乙酰化缺陷,显著改善运动功能,延长平均寿命。TSA给药后出现阳性反应,实验后小鼠的平均生存时间增加。

 

众所周知,白藜芦醇可以延长酵母、蠕虫和果蝇的寿命。未见明显毒性,具有治疗肿瘤、阿尔茨海默病和糖尿病等老年病,是最有潜力的抗衰老药物之一。有趣的是,白藜芦醇并不能延长健康小鼠的寿命,但是可以延长高热量饮食引起的新陈代谢旺盛的小鼠的寿命,改善了线粒体数量、运动能力,增加了胰岛素敏感性。补充白藜芦醇可以抵御环境毒素、病原体和辐射,恢复肾脏微循环,延长肾脏损伤小鼠的寿命。此外,白藜芦醇可以通过清除活性氮对肾小管上皮细胞具有保护作用,还可以防止辐射引起的肿瘤,延长生存期。白藜芦醇处理低等生物体后,能增加氧化应激和减少炎症反应,这与DR的作用类似。除了提高小鼠的胰岛素敏感性和存活率外,白藜芦醇还能改善心血管功能、骨密度,协调运动。

 

TOR信号抑制可以延长无脊椎动物模型和晚年接受治疗(20个月大)的雌雄小鼠的寿命。此外,雷帕霉素治疗可以逆转衰老引起的心功能障碍,增加骨骼强度,协调运动和行为。

 

大量证据表明,水丁香(LOE)对小鼠具有抗衰老作用。研究证明这种天然化合物可以通过激活SAMP8减少小鼠衰老相关的认知功能衰退,减少氧化损伤,激活AMPK相关信号通路。因此,LOE被认为是一种潜在的抗衰老化合物。

 

 

 

05

抗衰老药物在大鼠模型的研究

 

除了小鼠,大鼠也被广泛用于与衰老相关的研究。维生素E可以延长高脂肪饮食的雄性大鼠的寿命,可以降低大鼠恶性肿瘤的发病率,但对慢性肾病的发病率或严重程度没有影响。二甲双胍作为一种CR类似药物,已被证明可以预防肿瘤发病,延长生存期。此外,还能显著降低体重,抑制体脂率。然而,与二甲双胍相比,CR对寿命的中位数和最大值的影响更大。

 

低剂量的白藜芦醇(LR)和红酒(RW)都能改善血管功能和氧代谢能力,还能降低大鼠衰老的标志物(P53, P16)。然而,这些实验老鼠并没有活得更长。RW和LR作用的潜在分子机制涉及普遍存在的NAD +依赖性蛋白去乙酰化酶。白藜芦醇通过Nrf2途径保护机体免受氧化应激,从而降低肥胖大鼠的死亡率。急性和慢性白藜芦醇治疗均可改善大鼠缺血后的脑灌注,引起诱导一氧化氮合酶(iNOS)表达下调,血管松弛剂eNOS表达上调。

 

雷帕霉素是一种高效、特异的mTOR抑制剂,应用于肾细胞癌和细胞淋巴瘤的治疗,且在临床上,广泛应用于各种癌症的治疗。雷帕霉素的长期全身性给药可引起2型糖尿病的糖稳态受损。此外,雷帕霉素可防止体重过度增加、脂肪堆积和肝变性,但也可能导致高脂饮食大鼠出现胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的现象。这些作用的分子机制是通过胰岛素相关信号通路实现的。有趣的是,雷帕霉素可以防止衰老加速的OXYS大鼠自发性视网膜病变。因此,雷帕霉素可能具有治疗和预防老年病的潜力。

 

NDGA补充剂在果蝇、小鼠和大鼠中都被证实可以延长寿命,提高糖尿病大鼠的葡萄糖清除率、降低甘油三酯和增加胰岛素敏感性。NDGA作用的分子机制是抑制脂肪酸合酶和脂蛋白脂肪酶来阻断脂肪细胞脂肪酸合成。

 

大量研究表明,阿司匹林在不同的模型中增加寿命和健康。虽然补充阿司匹林对大鼠生存无直接影响,但阿司匹林可以降低大鼠血压。

 

 

 

动物模型研究结论:

在多种模型上测试化合物的抗衰老能力,为进一步研究化合物在治疗老年病和延缓发病提供支持,并将它们推入临床研究,改善人类健康和寿命。包括秀丽隐杆线虫、黑腹杆线虫和啮齿类动物在内的生物模型对于人们研究衰老相关的基因和信号通路,以及研究用药物或补充剂改变它们的可能性非常重要。

 

在本文中,我们总结了一些文献,表明许多化合物对模型生物的健康和寿命产生有益的影响,其分子机制与参与衰老相关通路调控有关。现在的问题是我们如何将这些数据推入人体研究?首先,衰老的特征是出现老年病。因此,潜在的抗衰老化合物,在动物模型中对预防或治疗某些老年病有积极作用,值得在临床试验中进行深入研究。其次,对许多化合物可能的副作用和激效作用的强调是很重要的。每个生物模型的最佳浓度不同,也应单独评估。

 

大多数老年病的特征是大分子氧化损伤的积累。N-乙酰半胱氨酸(NAC)和维生素E等抗氧化剂可以防止氧化应激,从而延长寿命。分子聚集是帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病等多种老年疾病的主要特征。因此,蛋白质聚集物的形成是衰老的重要标志。锂和姜黄素都能阻止蛋白质聚集,产生长寿表型。以秀丽隐杆线虫和黑腹杆线虫为模型的系统研究证明,通过化合物干预维持蛋白质内稳态可能有助于预防老年病,延长寿命。在延长模型生物的寿命的众多方法中,最好、最可靠的方法是饮食干预,即饮食限制(DR)。动物模型证明,TOR和胰岛素信号通路对调节寿命很重要。

 

因此,体外模型的临床前研究已经评估出大量有前景的抗衰老药物化合物。且研究了其直接或间接的分子靶点和作用机制。动物模型中的筛选为开发可能用于人类的药物提供了光明的前景。

 

 

 

人体健康与药物

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01

二甲双胍

二甲双胍是T2D(二型糖尿病)的一线治疗药物,它廉价、安全,是首选降血糖药物。实验证明二甲双胍能有效降低心血管疾病和死亡的风险。除了对T2D(二型糖尿病)患者有直接的降血糖作用和预防靶器官损伤外,二甲双胍在糖耐量受损、肥胖、代谢综合征、多囊卵巢综合征(PCOS)和非酒精性脂肪肝等不同患者中也显示出许多有益的作用。

 

 

①二甲双胍对代谢的影响

降糖药物二甲双胍在临床应用过程中可调节多种代谢过程。二甲双胍通过AMPK信号通路降低血糖,同时也参与脂质代谢调节。AMPK磷酸化,抑制乙酰辅酶A羧化酶活性,抑制脂肪酸合成。每日1500毫克的二甲双胍的单一治疗方法已被证明可降低总胆固醇、甘油三酯、LDL-C和VLDL-C水平,提高HDL-C水平。一项旨在评估二甲双胍、格列齐特和节食组T2D患者脂质过氧化影响的小型研究显示,与单纯饮食组相比,二甲双胍组红细胞抗氧化酶活性显著增加,丙二醛含量降低。这些结果提示二甲双胍药物治疗可能降低T2D患者的氧化应激。

 

二甲双胍可减少瘦素的分泌和促进glp-1介导的脂解和厌食作用,有助于减轻T2D患者和非糖尿病患者的胰岛素抵抗。与未接受治疗的对照组相比,超重和肥胖患者(主要是胰岛素抵抗患者)服用二甲双胍6个月后,治疗组的体重显著下降。

 

Björkhem-Bergman和他的同事进行的系统回顾和荟萃分析揭示了这一现象:与安慰剂相比,服用二甲双胍这种治疗的成人和儿童的体重显著下降。二甲双胍还可以减少T2D和PCOS患者的晚期糖基化终产物(AGEs)。在T2D、神经退行性变、炎症和肿瘤发生中,AGEs有助于细胞衰老,且与靶器官损伤相关。二甲双胍似乎可以通过降血糖作用,减少AGEs 的形成,及下调AGEs细胞受体的表达,从而阻止下游信号的激活。

 

 

②二甲双胍对心血管的影响

二甲双胍是唯一的显示出减少微血管的抗糖尿病药物,这提示除降血糖外,二甲双胍还有其他的作用。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)是规模最大的临床试验之一,对肥胖患者进行了亚分析,结果显示,与常规治疗的患者相比,使用二甲双胍进行强化治疗的患者的心肌梗死风险降低了33%。在10年的随访中,超重患者的微血管患病风险持续降低,心肌梗死和其他原因致死风险降低。这些称作二甲双胍的多效性作用,而不仅仅是对血糖的单一作用。

 

Papanas和他的合作者的研究结果显示:二甲双胍对心力衰竭患者也有益处,可使患者的寿命延长两年。AMPK依赖机制可能介导预防心肌纤维化。实验数据还表明,二甲双胍可改善内皮功能,使eNOS磷酸化,促进NO的释放。

 

然而,最近 S.J. Griffin和他的同事对13项试验研究的报告进行了荟萃分析,二甲双胍组和对照组分别有2079名2型糖尿病患者入组。关于二甲双胍是否能降低心血管疾病的风险还没有定论,文章显示,二甲双胍可使全因死亡率降低16%,同时使卒中风险增加48%。 

 

作者强调了一个事实:这些心血管研究数据来自一项小范围二甲双胍研究,研究对象是相当具体的几类患者:相对比较年轻、体重超标或肥胖、北美和北欧人群,糖尿病控制不佳的不同民族和地域的老年人。

 

 

③二甲双胍对炎症的影响

慢性轻度炎症是衰老的重要致病机制之一。靶向炎症机制对延长人类寿命和预防老年病具有重要意义。对人细胞研究数据显示,二甲双胍剂量依赖性抑制人血管平滑肌细胞(SMCs)、巨噬细胞和内皮细胞(ECs)中 IL-1β诱导的促炎因子IL-6和IL-8的释放,且抑制SMCs中NF-κB因子的核转运,抑制Akt, p38和Erk的磷酸化。

 

多项研究表明二甲双胍对糖尿病患者具有抗炎等多效性作用。陈等人的研究表明,相比其他降血糖药物(格列齐特、阿卡波糖或瑞格列奈)。二甲双胍呈时间和剂量依赖性地显著降低T2D的病人血清中IL-6, TNF-α和尿液中MCP-1的水平,减少全身循环和尿液中的炎症反应,从而有助于对T2D病人的治疗作用。在一项涉及3575名T2D患者的研究中,Cameron等人研究结果表明,与磺酰脲类药物相比,二甲双胍降低了中性粒细胞与淋巴细胞的比例,这是一种炎症标志物和预测全因死亡和心脏事件的指标。

 

 

④二甲双胍对癌症发病的影响

众所周知T2D患者罹患某些类型癌症的风险会增加。大量研究和荟萃分析表明,T2D与肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、乳腺癌和膀胱癌的罹患风险增加有关。这种联系可能与高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关,但T2D患者中肥胖等混杂因素也可能对这类患者的癌症发病率产生潜在的影响。

 

对二甲双胍等糖尿病治疗药物的研究进行荟萃分析,发现二甲双胍组患者所有癌症类型的发病率降低了30%。最近一篇系统性综述,评估了12项随机对照试验(21,595例患者)和41项观察性研究(1,029,389例患者)的癌症风险和癌症死亡率发现,二甲双胍与癌症死亡率的降低有关,分别降低35%和31%。此外,张等人证明二甲双胍对肝癌有预防作用,可使T2D患者罹患肝癌的风险降低62%。

 

李等人分析了9项回顾性队列研究和2项RCTs ,用以分析二甲双胍对胰腺癌患者生存期的潜在影响。结果显示,接受二甲双胍治疗的患者与对照组相比,生存率显著提高。然而,二甲双胍对晚期患者的影响不明显。另有研究显示,在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中,子宫内膜癌(EC)的发生率降低,并且改善了EC患者的总体生存期。Meireles等人对二甲双胍对子宫内膜增生和EC患者潜在疗效的研究进行了系统回顾和荟萃分析。结果显示二甲双胍与非典型子宫内膜增生向正常子宫内膜的逆转有关,细胞增殖标志物的表达也明显下降。与非二甲双胍治疗和非糖尿病患者相比,二甲双胍治疗的EC患者总体生存率增高。作者认为,考虑到逆转非典型增生、细胞增殖标志物减少和整体生存改善的证据,在标准治疗中加入二甲双胍可能对EC患者有益。

 

候等人最近对共7178名参与者的7项研究进行了分析,评估了二甲双胍治疗对T2D患者结肠直肠癌(CRA)发病的影响。二甲双胍治疗与不使用二甲双胍治疗T2D患者相比发病率降低了27%,显著降低了T2D患者罹患CRA风险。另有分析显示,结直肠癌患者的总体生存期有所改善,但在癌症生存期方面没有改善。

 

Col等人综述了二甲双胍对绝经后糖尿病妇女乳腺癌发病的抑制作用。一项包括5464名糖尿病患者(2760名接受二甲双胍的患者和2704名没有接受二甲双胍的患者)的11项研究的荟萃分析显示,二甲双胍治疗可使糖尿病患者死于BC(乳腺癌)的风险降低47%。调整患者激素受体表达后,二甲双胍组的总生存率提高了65%。最近,二甲双胍通过干预间接胰岛素依赖效应,作为非糖尿病BC患者额外癌症治疗选择,无论肿瘤亚型。本研究均招募了新诊断的、未接受治疗的早期BC患者。在诊断性活检后约2周内,直至手术开始,患者每日三次服用500毫克二甲双胍,分别在二甲双胍给药前和术后收集肿瘤活检。肿瘤的免疫组化分析显示,使用二甲双胍后,PKB/Akt和ERK1/2磷酸化减少,肿瘤中胰岛素受体表达减少,PI3K和Ras-MAPK信号通路抑制。研究人员认为,通过空腹胰岛素水平和肿瘤细胞的胰岛素受体表达将患者分类,进一步接受二甲双胍治疗。

 

Tseng C-H的回顾性研究指出,二甲双胍累计治疗时间超过两年,可显著降低胃癌发病风险。

 

然而,由于分析方法不同、研究的异质性、某些研究缺乏癌症数据以及随访时间短等原因,不同荟萃分析得到的二甲双胍对癌症发病率和死亡率影响的数据常常相互冲突。另一个原因是研究结果的潜在因果解释和研究的观察性。即使流行病学证实二甲双胍的抗癌作用,但其确切机制基本上仍然是未知的。研究人员认为,对癌细胞的影响可能与抑制AMPK和mTOR介导的机制有关,也可能与抑制HER2和NF-κB信号通路有关。关于是否应该将二甲双胍治疗作为一种提高生存率的策略引入到癌症治疗中,目前仍在进行讨论和研究中,但非糖尿病癌症患者是否一定会从这种治疗中获益的争论仍然存在。

 

 

⑤二甲双胍预防老年人的衰弱

衰弱是一种复杂的老年综合征,与老年人死亡风险的增加有关,可能被二甲双胍预防或影响。有研究显示接受二甲双胍治疗的患者与未接受的患者比较,老年T2D患者的衰弱风险和并发症降低,也表现出更好的肌肉力量和身体平衡特征。在此之前,Musi等人的研究也描述了二甲双胍治疗的糖尿病患者的肌肉组织中AMPK磷酸化水平增加和葡萄糖摄取能力增强,虚弱指数降低。Gore等人的研究表明,二甲双胍促进重症烧伤患者的肌肉蛋白合成代谢。与安慰剂组相比,使用二甲双胍组的患者肌肉蛋白的部分合成率增加,腿部苯丙氨酸净沉积率增加。Wang等人的研究表明,二甲双胍可通过降低老年T2DM患者的发病率来降低死亡率。与磺脲类药物相比,二甲双胍治疗与衰弱发生率降低显著相关。有研究证实二甲双胍与预防骨质疏松成功有关。但S.K. Hegasy进行的12周的研究未能显示二甲双胍治疗改善绝经糖尿病妇女骨代谢。也许,与更多受试者和随访时间更长的研究相比,短期研究更需要明确二甲双胍对老年易感人群成骨和骨组织丢失的影响。

 

 

⑥二甲双胍对认知功能的影响

目前,关于二甲双胍对老年人认知能力下降的影响存在相互矛盾的证据。有些研究表明二甲双胍对糖尿病患者认知功能下降有预防作用。相反地,另一些研究则声称使用二甲双胍诱发神经退行性疾病、帕金森病和阿尔茨海默病。T2D患者的多症状需要药物复方治疗,无法单独评估二甲双胍的排他性作用。认知能力下降不一定是由药物干预引起的,它也可能是由其他情况引起的。Hervas等人的研究表明,二甲双胍与亨廷顿舞蹈症患者更好的认知功能相关。

 

纵向老龄化研究显示,二甲双胍与T2D患者的认知功能损害之间存在显著的负相关,且与年龄、受教育程度、糖尿病程度、空腹血糖、血管和非血管危险因素有关。且在纵向分析中,在超过6年服用二甲双胍,其认知功能下降的风险最低。本研究的作者得出结论:二甲双胍对T2D患者的长期治疗可能降低痴呆和认知障碍的患病风险。

 

在台湾居民健康保险研究资料库的一项研究中,采用倾向匹配,将4651名患者归于服用二甲双胍组,相等人数的患者归于对照组。在12年的随访中,观察时间和剂量对帕金森病和痴呆的影响,发现二甲双胍组患者罹患帕金森病的风险更高,同时患全因性痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险也更高。

 

显然,我们有必要重点针对研究二甲双胍组患者的认知功能,进一步开展大规模前瞻性对照试验。最近,已经设计开展一项大规模的研究,来评估二甲双胍的抗衰老作用。二甲双胍长寿研究(MILES)旨在确定1700 mg/日二甲双胍治疗是否有恢复糖耐量受损老年人基因表达的潜力。二甲双胍抗衰老作用的随机对照临床研究终点是出现老年病(冠心病、中风、充血性心力衰竭、外周动脉疾病、癌症、T2D、认知障碍、死亡)。

 

 

 

02

雷帕霉素和Rapalogs

雷帕霉素(西罗莫司)是一种mTOR抑制剂,广泛用于移植器官和癌症治疗的免疫抑制。临床试验中观察到雷帕霉素常见不良反应包括高甘油三酯血症、高血压、高胆固醇血症、肌酐升高、尿路感染、贫血和血小板减少。目前,几种药代动力学特性优于雷帕霉素、免疫抑制作用减弱的Rapalogs正在作为免疫抑制剂或治疗晚期实体肿瘤的选择。

 

大量的动物研究表明,雷帕霉素可能是一种增加人类寿命和健康的药物。雷帕霉素依据其作为免疫抑制剂或细胞生长抑制剂被应用于临床,后续研究的重点在其预防某些衰老相关的疾病和状况方面的应用。

 

 

①雷帕霉素是否引起糖尿病

临床试验的研究表明,器官移植患者持续使用mTOR抑制剂会增加患糖尿病的风险。来自美国肾脏数据系统的数据,评估了20124名非糖尿病的成人在肾脏移植服用西罗莫司后罹患糖尿病的风险,得出结论,与其他免疫抑制方案的受试者相比,使用西罗莫司的患者罹患糖尿病的风险更高。这种风险不依赖于免疫抑制剂的组合,其中最初发病的病人使用的药物是mTOR抑制剂。然而,雷帕霉素在糖尿病发病中的单独作用很难被评估。相反,在对随机对照试验的荟萃分析中,肾移植后患者服用Rapalogs罹患糖尿病的风险降低了。器官移植患者有较高罹患糖尿病的风险也是可以解释的,因为药物可能会对特定人群的糖代谢异常的病理生理学和初始风险因素有潜在影响。长期使用雷帕霉素是否会导致健康人高血糖和糖尿病尚不清楚,因此有必要进行更多研究。

 

 

②雷帕霉素是否引起高血脂

Rapalogs的一个众所周知的副作用是有40-75%的概率引起血脂异常。雷帕霉素可以改变常染色体显性多囊肾病(ADPKD)患者的血脂水平,增加血清总胆固醇、甘油三酯和LDL-C,但不影响HDL-C。

 

尽管西罗莫司有一定的促动脉粥样硬化作用,但局部应用西罗莫司一般被应用于干预冠状动脉疾病患者的血运重建。在随机对照试验中,与紫杉醇洗脱支架相比,西罗莫司洗脱支架 (SES) 显示了降低靶病变血运重建(TLR)和靶血管血运重建,如再狭窄、心脏不良事件(MACE)、心肌梗死等的长期风险、短期风险和整体风险。另一项包括2877名接受西罗莫司涂层支架植入术的患者的研究证实,TLR和MACE降低发病率降低。

 

雷帕霉素和mTOR抑制剂影响血脂的机制尚不清楚:Martine等人假设这些结果来自抑制细胞增殖、自噬调节、细胞存活和胆固醇外排的作用。总体而言目前没有证据表明全身应用mTOR抑制剂对血脂异常、动脉粥样硬化预防有益。相反地,全身使用mTOR抑制剂与血脂异常和高血糖相关,可能是斑块形成和失稳的危险因素。众多学者认为,联合使用mTOR抑制剂和抑制其副作用的药物,如他汀类和二甲双胍,可能是雷帕霉素抗衰老的合适方案

 

 

③雷帕霉素抗癌

在几项研究和荟萃分析中,mTOR抑制剂在器官移植受者中显示出一定的积极作用。根据21个随机试验的6867名患者的数据显示,服用西罗莫司与肾移植或胰肾联合移植后恶性肿瘤发病率降低40%有关。与非西罗莫司免疫抑制相比,非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)发病率降低了56%。这些作者的结论是,在免疫抑制方案后改用西罗莫司治疗的患者中,预防癌症的作用更加明显;这种干预降低了罹患NMSC和其他癌症的风险。然而,与对照组相比,无论是从开始给药还是从其他免疫抑制剂切换后给药,都与死亡风险增加相关。

 

一项涉及肾移植的78,146名患者的研究,接受mTOR抑制剂或非mTOR抑制剂的免疫抑制剂治疗的结果均表明肾移植受者重新接受mTOR抑制剂降低了NMSC的发生率,但未发现对其他癌症有影响。包括Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K /AKT (PKB)在内的通路与mTOR的许多致癌通路相关。大约70%的人类肿瘤存在致癌基因(即PI3K、AKT或Ras)和/或抑癌基因(即PTEN、LKB1或TSC1/2)的功能缺失突变,导致mTORC1过活化。mTOR抑制似乎是一种很有前途的肿瘤治疗方法,因为这个分子靶点涉及细胞增殖、代谢、血管生成、生存,并参与癌症的发展和免疫微环境调节。mTOR抑制剂(依维莫司、serolimus或替西罗莫司)也被证明可以改善激素治疗和转移性腔内乳腺癌患者的预后。这些结果提示mTOR抑制可能影响肿瘤细胞的激素敏感性。

 

最近的一项Cochrane综述和荟萃分析显示,雷帕霉素和Rapalogs对结节性硬化症(一种罕见的多系统疾病,可导致良性肿瘤和神经系统疾病)产生有益作用。共263名参与者参与的3项安慰剂对照研究的结果表明,服用依维莫司可使室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤的大小缩小50%。Sasongko等人的研究结果表明,与未接受治疗的患者相比,Rapalogs治疗的患者发生不良事件的风险显著降低,Rapalogs的益处大于风险。

 

 

④雷帕霉素与感染

长期使用Rapalogs的主要副作用包括感染和败血症等在内的免疫系统的抑制和潜在的高度易感染。对RCT进行荟萃分析,评估西罗莫司对ADPKD的治疗效果,发现其感染率略有增加(一般为无结石性口炎和咽炎),但其使用与诱导严重感染无关。最近的分析显示,使用mTOR抑制剂治疗不会增加淋巴血管平滑肌瘤(一种慢性破坏性囊性肺疾病)患者的呼吸道感染的发病率;相反,与安慰剂相比,西罗莫司和依维莫司有降低呼吸道感染风险的趋势。作者强调,需要更多的研究来确定mTOR抑制剂潜在的保护作用机制,这可能涉及呼吸道、免疫系统和微生物群落中的许多机制。

 

还需要强调的是,雷帕霉素仅用于特定类别的器官移植受者的免疫抑制。美国食品和药物管理局(FDA)发布了公告,警告肝移植患者使用西罗莫司,因为在肝移植后患者中重新使用西罗莫司与肝动脉血栓发生率高、患者和移植物存活率降低有关。而Massoud和Wiesner报道了雷帕霉素在肝移植受者中的一个有争议的作用,报道表明雷帕霉素在肝移植肝细胞癌(HCC)患者中有潜在益处(西罗莫司似乎增加了HCC肝移植受者的无复发生存率)。他们强调有必要进一步评估西罗莫司的抗肿瘤和抗病毒作用,这可能对某些肝移植受者有利。

 

此前,西罗莫司在一小群肝移植候选患者中证实可以抑制丙肝复发。Yanik等人后来的一项研究表明,在接受西罗莫司治疗的患者中,HCC的复发率和癌症特异性死亡率较低,但没有统计学意义。包括全因死亡率,HCC复发和癌症特异性死亡率等在内的多种结果显示,年龄大于55岁的患者预后更好,而年龄更小的患者预后更差。

 

 

⑤雷帕霉素抗衰老的讨论

评估雷帕霉素对人类衰老、生物标志物和与年龄相关疾病的影响似乎是一项非常具有挑战性的任务。该药物用于非常特殊的器官移植受者,他们可能罹患多种疾病、许多生理参数的初始功能下降,同时对服用几种药物来控制对移植物的免疫反应和提供适当的肾脏保护有强烈的需求。雷帕霉素的直接免疫抑制作用、对移植物排斥反应的预防作用和保护肾功能的作用,能减少肾脏依赖机制的影响,也可以解释这些患者较好的预后。有必要强调,关于Rapalogs的多效性作用的大部分数据是来自小型、回顾性、病例对照研究。一项建立在70-95岁的健康志愿者中服用雷帕霉素可行性的初步随机对照试验表明,在短期内使用1毫克的雷帕霉素是安全的。而文献中所报道的关于认知、身体表现和免疫变化的研究结果只在少数研究中得到验证,且并非始终如一,因而并不能得出坚定的结论,有必要进行更大规模的试验和更长时间的治疗。

 

另一个重大问题是育龄妇女服用雷帕霉素后其潜在的胚胎和胎儿毒性。目前,还没有对孕妇进行过适当的对照研究,因此FDA将该制剂标记为妊娠C类,建议在雷帕霉素治疗期间避免怀孕和护理。考虑到潜在风险和有益结果之间的平衡,在健康人群中使用雷帕霉素来控制衰老机制仍是一个值得广泛讨论的方案。然而,靶向给药使雷帕霉素进入特定类型的细胞或组织中,这可能成功解决毒性问题。这些技术已经在临床前研究中得到开发和实验。

 

 

 

03

阿司匹林

阿司匹林(乙酰水杨酸,ASA)是世界上最常用的处方药之一。该药物最初作为镇痛解热药,在药物研发的过程中记下了重重的一笔,目前主要用于初级和二级心血管预防。然而,它对于年龄有关的疾病的补充作用仍需要研究探索。阿司匹林曾可能是最适当的抗衰老药物之一,这主要是由于阿司匹林成本低、治疗上操作简易,以及在心血管疾病(CVD)和肿瘤治疗中已经进行了多方面的充分研究。

 

 

①阿司匹林和CVD

低剂量阿司匹林是一种抗血小板疗法,在心血管疾病的二级预防中具有一定的临床疗效。阿司匹林的抗血小板疗法的作用机制是COX-1乙酰化后抑制了血栓素A2的产生。然而,越来越多的证据表明,阿司匹林介导的乙酰化在预防血栓形成中可能通过非COX依赖性的作用,以及抗炎和抗肿瘤效应发挥作用。

 

目前,ASA被推荐给ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者和非STEMI患者。有研究结果证实,阿司匹林可以有效降低心CVD患者死亡率,减少新的CVD事件的发生。在非STEMI患者中,ASA被推荐给所有无禁忌症的患者,无论选择有创或无创治疗方案,使用的初始剂量为150-300 mg,然后长期每日维持剂量75-100 mg。所有STEMI患者均建议无限期服用阿司匹林。

 

然而,低剂量阿司匹林在初级预防中的作用仍不清楚。最近对9项试验的meta分析显示,与安慰剂或不服用阿司匹林相比,长期服用阿司匹林可降低心肌梗死、缺血性中风和全因死亡率。然而,这种干预增加了出血性并发症:出血性中风、大出血和消化道出血发生的风险。Raju等人的结论是,这种预防策略需要评估长期ASA处方的潜在益处和危害之间的关系;在权衡利弊中,全因死亡率下降是有益的一方面。虽然治疗方案对心血管是有益的,但出血的高风险性仍然是不同患者群体的主要关注点,尤其是脑出血。关于低剂量ASA初级预防的临床决策仍然很复杂,需要评估每个个体的风险-收益比。此外,药物剂量的正确选择、涂层/非涂层形式,伴随的条件和共服药物以及患者血小板更新加快时药物方案改为一天两次的情况都需要考虑和进一步研究。

 

 

②阿司匹林的抗癌作用

大量的证据表明,长期服用ASA在癌症预防和癌症存活率中能发挥一定作用。23个低剂量阿司匹林和非血管性死亡的随机对照试验的meta分析结果表明癌症患者的死亡显著减少降低,这是服用阿司匹林4年后观察到预防效果。Meta分析结果表明,阿司匹林可作为乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌的预防治疗药物。阿司匹林的保护作用在某些类型的癌症中作用不明显,然而这可能有不同的原因。Hochmuth等进行的meta分析表明ASA对非小细胞肺癌具有保护作用,但患者的异质性强。研究人员认为,阿司匹林可能预防肺癌,但可能只是在某种患者群体,而对其他患者作用较差。

 

长期服用阿司匹林对已确诊的癌症患者有一定的作用,可以提高整体生存率,降低心血管事件的风险,在某些情况下还可以影响癌症相关的生存率,并降低转移率。对不同类型癌症患者服用阿司匹林的试验进行meta分析,由于研究方法的差异和异质性,结果往往相互矛盾。另一项meta分析显示,服用阿司匹林和非甾体抗炎药(NSAID)患者的乳腺癌特异性死亡率、全因死亡率和转移率均有所下降。只有在诊断后开始治疗才能观察到对乳腺癌生存的有益影响,而在诊断前治疗则观察不到这种益处。

 

根据Li等人的meta分析,阿司匹林摄入量与前列腺癌特异性死亡率呈负相关。P.C. Elwood等人的系统综述和meta分析得出结论,小剂量阿司匹林是在癌症治疗中是有效的辅助方案。它可以通过表达PIK3CA来降低结肠癌的死亡率,特别是在肿瘤中表达PIK3CA,对乳腺癌和前列腺癌患者也可能有一定作用。作者强调,分析研究之间存在很大的异质性,缺乏针对较少见癌症类型的方案的充分设计和对照随机试验。除此之外,血管事件的减少和转移性生长的抑制也是有力的证据,允许临床医生讨论并将阿司匹林作为额外的抗癌治疗方案纳入患者的治疗中。

 

在结直肠癌(CRC)中观察到ASA最显著的化学预防和疾病修饰作用。目前的证据促使美国预防服务工作组推荐低剂量阿司匹林用于50-59岁成人CVD(10年CVD风险≥10%)和CRC的初级预防,且出血风险不增加。

 

Ye等的meta分析显示,持续5年以上的低剂量(每日75-325毫克)、定期(每周2 - 7次)阿司匹林治疗可有效降低CRC风险。来自CVD初级和二级预防的研究表明,ASA可降低CRC的发病率和CRC开始治疗后的10年死亡率。服用阿司匹林对CRC患者的生存有好处。Meta分析结果显示,CRC患者在癌症诊断后使用阿司匹林时总体生存率有改善。Meta分析表明,COX-2和PIK3CA表达阳性的CRC患者中,诊断后使用阿司匹林可能是有益的,可将PIK3CA突变肿瘤的总死亡率降低29%。

 

Emillson和他的同事研究了摄入ASA是否可能是一种有效的筛查CRC的替代方法。网络meta分析比较了小剂量阿司匹林与可屈性乙状结肠镜检查或愈创木酚粪便潜血试验降低结直肠癌发病率和死亡率有效性的差别。在结直肠癌的预防中,低剂量阿司匹林与筛选工具一样有效,并且在近侧结肠恶性肿瘤的定位中效果更明显。为了明确ASA在结直肠癌化学预防中可能的作用,有必要进行随机对照试验。

 

ASA可用于如林奇综合征等遗传性癌症易感人群的CRC预防。随机试验CAPP2(癌症预防计划)有861名林奇综合症患者参与。患者服用600毫克阿司匹林或安慰剂长达4年,服用阿司匹林患者的癌症发病率降低约60%。1858名结肠癌家庭登记参与者的研究结果表明阿司匹林可以有效的降低MMR基因突变携带者的CRC风险。CRC患者确诊并经历一次干预后最有可能发挥作用的二级化学预防方案是服用阿司匹林。以患有过结直肠癌的患者为研究对象,评价10个不同候选化学预防制剂的15个随机对照试验进行meta分析,结果表明非阿司匹林类的NSAIDs药物是晚期异时瘤患者最有效的预防制剂,低剂量的阿司匹林的有效性次之,但阿司匹林的安全性数据是最好的。研究结果表明低剂量阿司匹林的风险/效应比是较好的,这可能使得它成为患有过结直肠癌患者二级结直肠癌化学预防药物。

 

ASA的抗肿瘤作用包括COX-1和COX-2的抑制机制,但越来越多的证据支持非COX机制的假说。COX-2的抑制作用对于预防结直肠癌作用是很重要的。抑制癌症发生的可能机制和信号通路包括抑制IκB激酶β、抑制NF-κB活化,抑制细胞外-信号调节激酶(ERK)和Wnt /β-catenin通路。阿司匹林可以激活AMPK通路,并进一步抑制mTORC1的活性。

 

评估阿司匹林作为化学预防和/或辅助癌症治疗的可行性研究十分需要进行开展。许多研究报道了患者诊断癌症并服用阿司匹林后的有效性,但药物的剂量和治疗持续时间可能对每个患者的影响和作用都不同。在具有高肿瘤风险的特定患者群体(如遗传性癌症)中预防癌症是未来研究中越来越有吸引力的一个方向。

 

 

③阿司匹林的抗炎作用

阿司匹林通过COX介导的直接抑制机制、NF-kB通路的间接调节机制,以及抑制IL-7的释放来发挥抗炎作用。阿司匹林预防败血症(威胁生命,往往影响老年人)的作用的报道虽然有限但在不断增加。采用倾向匹配的个体患者数据meta分析显示,患者败血症发作前服用阿司匹林可降低7-12%的死亡率风险。阿司匹林抑制败血症(ANTISEPSIS)试验是阿司匹林降低老年人事件(ASPREE)的子研究,于2018年完成。研究的目的是回答低剂量阿司匹林是否能降低老年患者败血症相关的死亡率和相关住院率的问题。

 

 

④阿司匹林与认知功能 

抗血小板作用具有潜在的神经保护作用,减少小的神经血管损伤而引起的损害。然而,服用阿司匹林缓解认知能力下降的数据并不乐观。在女性健康主动性记忆磁共振成像研究中,评价了阿司匹林对脑白质病变(WML)的特定影响,服用者与非服用者的WML体积无显著差异。对阿尔茨海默病患者进行的研究表明,阿司匹林不能产生有效的治疗作用,并且由于脑出血的风险增加,使患者认知损失的风险增加。

 

 

Veronese等对36,196名患者的数据进行了meta分析,研究结果没有证实阿司匹林对老年人认知的下降有保护作用。随机对照试验和观察性研究的汇总数据表明,服用低剂量阿司匹林不能明显改善患者的整体认知能力、延缓痴呆的开始或者降低认知损害。正在开展的ASPREE试验(阿司匹林降低老年人事件),目的是评估阿司匹林在维持健康老年人无残疾和无痴呆生活中的作用,研究结果预计将于2018年底完成。在本研究中使用复杂的神经可视化技术有助于更好地了解阿司匹林预防微血管性痴呆。研究目的还在于评估这一特定人群的潜在益处是否大于风险。

 

 

 

04

他汀类药物

他汀类药物是一类药理异质群体,它通过3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制作用发挥降脂作用。他汀类药物可以降低胆固醇、降低心血管事件和死亡率,是治疗血脂异常最常用的处方药。他汀类药物的主要作用机制是抑制肝脏胆固醇的合成,同时他汀类药物还可以通过其他机制发挥多种作用,而不仅仅依赖于LDL-C的降低机制。他汀类药物可抑制某些物质的合成,如法尼斯基焦磷酸、香叶基焦磷酸、异戊基腺苷、吲哚酚和.泛素、亚铁血红素A和核纹层的聚异戊二烯侧链,均属于类异戊二烯中间体,它们在激活细胞内许多信号蛋白的通路中起关键作用。循环中的异戊二烯中间体的减少可影响Ras和Ras样蛋白(Rho、Rab、Rac、Ral和Rap)的活性。因此,他汀类药物具有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗增殖、稳定动脉粥样硬化斑块和防止血小板聚集的作用;这些作用均与胆固醇无关,而是通过依赖异戊二烯的信号通路发挥作用。他汀类药物的这些作用以及长期使用的安全性和成本效益,促进了他汀类药物在治疗和预防多种年龄相关疾病中的潜在再利用。

 

 

①他汀类药物对心血管的影响

多个高质量的随机临床试验表明他汀类药物有效降低总胆固醇、LDL-C,以及急性冠状动脉综合征的风险、中风、静脉血栓栓塞疾病和死亡的风险。

 

92个空白对照和活性对比研究的meta分析表明,他汀类药物作为初级和二级心血管预防的一类,可显著降低主要冠状动脉事件和全因死亡率。在阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀中,阿托伐他汀和辛伐他汀的应用产生了很好的效应。

 

大多数初级预防的数据来自40-75岁的患者,因此老年患者心血管初级预防的指导原则有偏差 。然而,这些药物对老年患者可能产生的副作用引起了人们的极大关注,许多卫生专业人士也谈到了这一问题,并强调这些药物的潜在益处往往大于副作用带来的风险。

 

 

②2型糖尿病患者心血管疾病的预防作用

阿托伐他汀可降低急性心肌梗死患者中甘油醛衍生的晚期糖基化终产物的含量,这表明阿托伐他汀可以通过降低AGE-RAGE信号和氧化应激来发挥心血管保护作用。老年高脂血症患者应用辛伐他汀治疗3、6个月后血清AGEs显著降低。另一项急性冠状动脉综合征患者的研究证实,他汀类药物可降低血浆AGEs水平,稳定斑块并抑制进展。Fukushima等实验结果表明匹伐他汀能显著降低血清AGSs水平,而阿托伐他汀没有这种作用量。

 

 

③抗炎作用

他汀类药物通过减少炎症标记物而显示出有效的的临床作用,这使得他汀类药物成为非常有吸引力的治疗慢性炎症性疾病的药物。他汀类药物抗炎机制可能与抑制Ras的异戊烯化有关,并导致包括hs-CRP在内的C反应蛋白(CRP)的有效减少。有研究证实hs-CRP是一种非传统的心血管风险因素和临床结果的预测因子。患者血管重建后使用他汀类药物的meta分析显示,接受他汀类药物治疗的患者的整体炎症指标有明显的改善,并可降低术后房颤的风险。随机对照试验的meta分析研究了风湿关节炎患者使用他汀类药物的情况,结果显示阿托伐他汀对RA的治疗有额外的效应。阿托伐他汀可导致炎症标志物C-反应蛋白的水平、红细胞沉降率以及DAS28评分的下降。这项meta分析显示阿托伐他汀比辛伐他汀具有更好的抗炎作用。因此,引起衰老的慢性低级别炎症采用这类药物可能有作用。

 

 

 ④潜在的抗炎特性

他汀类药物作为降低感染性疾病风险的药物的潜在效应,存在相互矛盾的报道。其中一些是真菌来源的物质,被广泛认为具有抗菌作用,也被认为是对抗微生物抗生素耐药性的潜在药物。辛伐他汀甚至被认为是一种新的辅助抗生素。在接受药物治疗的T2DM患者中,他汀类药物可降低感染风险。然而,大量的meta分析显示,他汀类药物对感染或着感染相关死亡的风险没有作用。

 

 他汀类药物作为抗病毒药物的讨论也有一些,包括治疗严重感染、流感和HIV。16个同一研究的meta分析表明,与单独采用抗病毒药物治疗的患者相比,他汀类药物作为辅助疗法对丙型肝炎患者的持续病毒应答率改善31%。HCV感染患者接受他汀类药物治疗后降低HCC、肝硬化和死亡的风险。

 

⑤他汀类药物的抗癌特性

大量的meta分析探讨了他汀类药物在癌症化学预防中的潜在作用,结果显示他汀类药物可以降低结肠直肠癌(8-12%)、胃癌(27-44%)、血液病(19%)、肝脏(37-42%)、食道癌(14-28%)、卵巢癌(21%)和前列腺癌(7%)的风险。

 

他汀类药物不仅可以通过降脂作用发挥抑制肿瘤生长的作用,还可以通过其他几种途径调节肿瘤的生长。他汀类药物具有多层次的抗癌功能,能调节分化信号、细胞粘附、上皮间质转化、DNA复制、血管生成以及肿瘤相关巨噬细胞。在实验研究中,不同的他汀类药物表现出诱导细胞凋亡、产生细胞抑制和抗增殖作用以及增强标准化疗的抗癌特性、减弱癌细胞迁移和侵袭。所有上述特性对潜在的药物再利用和他汀类药物作为化学预防或辅助药物的应用都具有越来越重要的意义。现在的问题是相关的研究和不同模型或者肿瘤细胞系的数据太分散,使得治疗成为可能仍有差距和问题,迫切需要进行不同他汀药物分子的直接比较和对比。

 

Zhou及其同事基于观察性研究的87,127例患者数据进行了系统综述和网络metta分析,结果表明他汀类药物治疗与肝细胞癌(HCC)发病率降低有关。在7种不同的他汀类药物中,氟伐他汀在降低HCC风险方面有较好的疗效。Yi等人最近的一项meta分析显示,他汀类药物的使用与降低肝癌风险之间存在显著的统计学相关性,这种相关性具有剂量依赖性,在亚洲和白人患者亚群中都有表现。另一项对24项研究的meta分析显示,与未服用他汀类药物的患者相比,服用他汀类药物的患者发生原发性肝癌的风险明显降低,而服用瑞舒伐他汀的患者风险降低更为明显。亚组分析显示,与非高危人群相比,高危患者使用他汀类药物的风险更低。

 

最近两项涉及评估他汀类药物使用和结直肠癌预后观察性研究的meta分析表明,在结直肠癌诊断之前和之后使用他汀类药物的处方显示,他汀类药物使用与降低全因死亡率和癌症特异性死亡率之间存在有益的相关性。

 

7项涉及5449名内分泌相关妇科肿瘤患者研究的meta分析显示,他汀类药物的使用与提高总体生存率的有关。目前的研究也为将他汀类药物用于改善子宫内膜瘤和卵巢癌患者疾病特异性生存率和无进展生存率提供了证据。

 

在不同的乳腺癌细胞系临床前研究中,他汀类药物在促进细胞凋亡、提高放射敏感性以及抑制细胞增殖、侵袭和转移扩散方面具有巨大的潜在作用。最近的一项大型meta分析结果表明,服用他汀类药物可以降低乳腺癌死亡率,包括乳腺癌特异性和全因死亡率。不同类型他汀类药物的有效性各不相同——亲脂性他汀类药物(洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀)都显示出对乳腺癌患者有较强的保护作用,而亲水性药物(普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀)只能略微改善全因死亡率。另一项meta分析报告显示,使用亲脂他汀类药物,特别是辛伐他汀,可以改善乳腺癌患者的无反复性存活率。

 

毫无疑问,全面的设计研究方案,评估他汀类药物作为辅助剂和放射线或化学增敏剂的前景是必要的。考虑到亲脂/亲水特性,某些制剂针对特定癌症类型的靶向疗效和首选暴露时间可能在肿瘤学中具有重要意义。

 

 

⑥他汀类药物的抗纤维化作用

在肝脏疾病患者中,深入研究了使用他汀类药物引起的慢性组织炎症和迟发性肝纤维化。Meta分析为6项队列研究,包括263,573例乙型或丙型肝炎患者和38,951例肝硬化患者。使用他汀类药物可使肝硬化风险降低42%,并具有剂量依赖性,在亚洲国家患者中药效较为明显。另一项慢性肝病患者服用他汀类药物的药效的meta分析表明,这种药物干预可能延缓肝纤维化的进展,防止肝硬化肝失代偿,降低CLD患者的全因死亡率。Kim等人的meta分析显示,在肝硬化患者中,使用他汀类药物可使肝失代偿风险降低46%和肝硬化患者的死亡率降低46%。根据在随机对照试验中获得的数据,研究显示他汀类药物的使用可使静脉曲张破裂出血或门静脉高压进展的风险降低27%。

 

 

⑦他汀类药物对肾功能的影响

他汀类药物不仅可以降低狼疮和慢性肾病(CKD)患者的全因死亡率,还可以降低肾功能下降的速度。他汀类药物可以降低肾功能衰退的发生率。评价CKD患者肾功能研究的meta分析显示,与对照组相比,使用他汀类药物患者的肾病患者的肾小球滤过率(eGFR)下降较慢,这种效果只在高强度他汀类药物治疗中观察到;但不能减少CKD患者的蛋白尿水平。11项随机对照试验涉及543例糖尿病肾病患者的研究进行meta分析,结果显示他汀类药物可有效降低蛋白尿,但对eGFR或总蛋白尿无影响。143,888名非透析CKD患者的随机对照试验进行系统回顾和meta分析,结果显示患者蛋白尿的适度减少,eGFR的下降率也是中等水平,但对预防肾衰竭事件没有作用。最近的生存meta分析显示,他汀类药物改善肾移植受者的状态和移植物存活率。然而,目前仍缺乏评价肾移植和透析患者的研究,或者开展头对头比较不同他汀类药物的研究。

 

常规使用他汀类药物作为潜在的抗衰老药物的主要局限性是大部分数据来自最初心血管疾病高危或存在心血管问题的患者,尤其在非白人群体和老年患者中,仍然缺乏证据。持续数十年治疗的长期结果及其可能的风险仍然未知。

 

 

 

05

老年多病和多药联合治疗

严重慢性年龄相关疾病患者的联合治疗方案的混杂效应

调节健康衰老和抑制年龄相关疾病或者异常状态的药物研究需要考虑大量的伦理限制和规则。当然,最理想的情况是在健康人群中终生使用抗衰老物质。评估抗衰老和延长寿命的特性需要一生的时间来确定。此外,对于任何类型的药物,抗衰老药物确实有副作用,所以那些健康人终生服用的处方在临床试验中不被接受。然而,在长期使用中已显示其可靠的效应和安全性的药物,可能在初级预防研究中得到评估。例如,一项正在进行的随机对照STAREE试验(他汀类药物减少老年人事件的治疗)预计将于2019年得出结果,该研究随机选取没有心血管疾病、痴呆、糖尿病或者影响生命的疾病的70岁及以上的个体,服用阿托伐他汀或安慰剂,评估他汀类药物对研究对象死亡率和功能状态的作用。他汀类药物是一类很有代表性的药物,老年患者服用这类药物时有许多限制和考虑因素。因为纳入临床试验的患者数量不足(高龄通常是一个排除标准),75岁及以上的患者长期使用他汀类药物的个体较少,导致临床研究中研究对象不足;然而,现有的关于85岁及以上人群使用他汀类药物的数据不足以形成指导病人合理、安全使用他汀类药物的方针。

 

在不同患者群体中获得的相互矛盾的结果,对于确定某些药物对年龄相关疾病的预防作用是另一个复杂方面。Islam等人的一篇综的结论是显示他汀类药物对乳腺癌有预防作用的观察性研究不能确定这些药物具有一定的预防作用。这些研究人员强调了无法测量的混杂变量对肿瘤风险的影响,如肥胖、体育活动、饮食、烟草和饮酒等。此外,目前有一种观点认为,发达国家的一些癌症趋势反映了具有潜在化学预防作用的药物广泛而长期的使用。因此,即使是来自全面设计的随机对照试验的数据也没有考虑到健康和治疗的各个方面,而且可能也不能证明处方药物的某些预防特性是合理的。

 

某些药理学制剂的抗衰老特性的所有数据都是从大量的患者中获得的,这些患者都曾接受过一种或多种药物治疗。在这些研究中,混杂和有争议的结果可能部分地解释了纳入患者的多病性。因此,一方面,多病是一个理想的纳入标准,因为随着年龄的增长,健康状况会不断恶化,有必要评估某些药物对几种情况的潜在影响(即患有某些癌症的T2DM患者如长期使用二甲双胍的2型糖尿病病人生存能力的提高)。另一方面,当无法评估每种物质本身的单独作用时,研究人员得到的是混杂和非结论性的数据,多病是多个药物处方的同义词。许多老年慢性疾病患者需要联合治疗策略和多药复方制剂的使用,提高依从性和药物疗效是常见的。这一问题在老年患者人群中尤为突出,不同的研究表明,超过三分之一的老年患者同时接受五种以上的处方药,这往往伴随着一种或多种非处方药或膳食补充剂的摄入。

 

Jyrkka及其同事的研究证实,80岁及以上的老年患者的多种药物疗法,即同时服用10种及以上处方药物是5年死亡率的一个指标。某些具有抗衰老特性的药物可同时影响多种疾病,因此将几种具有共同病理生理机制的疾病聚类成组可能对研究和临床实践有益。

 

由Smith等人撰写的循证医学综述强调了这样一个事实,即对多病及共病、复杂性、脆弱和脆弱性等相关概念,仍然缺乏可靠的定义。这就导致了对患者的错误分类,尤其是考虑到多病的异质性时,可能会对干预的效果提供错误的结论。随机对照试验通常包括年龄和伴随的疾病限制,这使临床医生无法准确描述潜在抗衰老物质的整个作用范围。研究中的患者经常出现认知能力下降、由于治疗成本而缺乏依从性或仅仅部分遵守建议,使得评估长期抗衰老药物使用者的药物作用的研究也可能因患者的自我报告而存在偏见。

 

此外,老年人群体长期以来都存在着不一致的处方模式,包括具有副作用的需要处方开具的药物如他汀类。临床医生往往慎重选择已知副作用的药物,同时担心未研究过的老年患者群体中可能出现的药物-药物间的相互作用。

 

一些具有延长寿命的制剂,常常影响多个促衰老靶点,并且在体内研究中常出现有争议的或者阴性结果。这一现象的一个恰当的例子被称为“抗氧化悖论”常用来解释这种现象:活性氧和氧自由基参与衰老过程以及与年龄有关的疾病的病理机制,但是饮食中含有的大剂量的抗氧化剂没有预防或治疗作用。Biswas强调,通过补充抗氧化剂来降低人类氧化应激不成功的部分原因是缺乏可靠的可以检测人体氧化还原状态的生物标志物。另一方面,ROS的选择的靶点一般是有害的,特别是在癌症中,ROS的产生在恶性细胞的凋亡诱导中起重要作用。然而,衰老的许多关键机制仍未发现,也未找到靶点,选择成功率很低或者没有希望的活性氧作为靶点恰好说明我们对衰老相关知识的缺乏。

 

另一个在转化过程中需要考虑的问题是:我们仍没有可靠的衰老相关的生物标志物-易于在患者中进行评价,并且可以使我们对制剂的抗衰老作用得出明确结论的生物标志物。基本上,从临床试验获得的临床相关依据是年龄相关的疾病的发生和进展已经发生,而不是衰老和年龄相关的功能自发下降的早期标志,同时基于在这些疾病的预防治疗中得到的结果。

 

 

 

结论和观点

此外这些延长动物寿命的药,在人类还缺乏大规模、长时间的治疗数据,什么剂量最好?什么给药方式最佳?有没有适应人群和禁忌人群......都还待更多研究。不过目前抗衰老临床药物的使用已经迈出了第一步,未来联合用药可能会减少老年病的发生,并导致寿命的延长。