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在衰老过程中，我们体内的NAD+水平会显著的下降，引发多种衰老相关的症状。其中之一便是今天的主角：神经血管内皮细胞老化，它会阻碍大脑的功能，影响我们的记忆和学习能力，最终造成神经血管性认知功能障碍。
既然是NAD+下降引起的衰老问题，试试NMN总不会错。于是一支来自美国的科学家团队于2019年进行了一项实验，他们发现NMN可显著恢复老年小鼠的神经血管状况和认知功能水平[5]。
作为2019年实验的后续，这支团队以基因表达为着手点，开始研究NMN恢复衰老神经血管状态的原理。
这项研究于2020年2月13日发表在衰老研究杂志《GeroScience》上
研究者首先对老年小鼠进行了为期两周的NMN腹腔注射（500mg /kg）。之后通过转录组测序技术，发现相较于普通老年小鼠，注射过NMN的老年小鼠有590种神经血管相关的基因的表达发生了变化，其中204种的表达水平恢复到了年轻小鼠水准。
普通老年小鼠与NMN老年小鼠mRNA表达差异对比，
红色代表表达被恢复至年轻小鼠水平的基因，灰色代表被回复但未达到轻水平的基因。
更为重要的是，通过进一步的对比两组小鼠（普通老年小鼠和NMN摄入老年小鼠），研究者发现衰老会改变多个关键的SIRT1调控基因的表达，而NMN则可以将这些改变中的绝大多数恢复至年轻状态。
SIRT1相关基因的表达变化，红色表示被下调，绿色表示被上调。左为老年组，右为NMN组。
结合其他数据和NMN能帮助老年小鼠恢复认知障碍这一信息，研究者总结NMN的神经血管保护能力是通过激活SIRT1实现的。得出这个结论后，这项研究就只剩下最后一个问题需要回答：SIRT1是如何从衰老手中保护神经血管的, 它改变了哪些基因的表达？
通过分析老年小鼠的神经血管转录组变化以及模型预测，研究者认为SIRT1在这其中的作用主要有3点：👇👇
No.1
恢复线粒体功能
线粒体功能衰退是衰老现象的一条主线。此前有研究发现，神经血管内皮细胞的线粒体功能障碍会对脑血流造成巨大影响[7]。因此，研究者认为首先需要确认神经血管单元中的线粒体相关基因是否发生了变化。
通过分析线粒体电子传递链（ETC）相关基因的表达调控，数据显示衰老会严重下调ETC相关基因的表达，而NMN则可以将这些基因的表达上调回年轻状态。说明衰老确实会引起神经血管单元中线粒体的基因表达的异常，并且这些异常可以被NMN修复。
GSEA结果。a：老年组在右边的显著上升显示ETC相关基因表达的下调。
b：NMN组左边的上升说明ETC相关基因的上调。两者趋势相反。
可见老年组相对于其他两组在ETC相关基因表达上的区别明显。而NMN组的表达谱与年轻组高度相似。
No.2
抗凋亡
细胞凋亡指细胞在特定条件下主动“自杀”的行为。在这支团队早期的几项研究中，他们发现内皮细胞的凋亡会改变脑微血管结构，从而大幅度的影响神经血管功能[8]。研究者分析了细胞凋亡相关基因的表达，发现老年小鼠更倾向于上调促进细胞凋亡的基因表达，与之相反，NMN小鼠更倾向于下调这些基因的表达。
GSEA凋亡相关基因表达结果，
可见老年组（a）下调抗凋亡相关基因表达上调亲凋亡相关基因表达。而NMN组（b）表现去相反趋势。
No.3
抗炎症
以内皮细胞活化为特征的慢性炎症是所有血管老化的标志之一[9]。经过分析老年小鼠血管内皮细胞活化相关基因，研究者发现在老年小鼠的内皮活化相关基因中，亲内皮活化的表达会被上调，而抗内皮活化的表达则会被下调，使整体基因表达谱更倾向于引发慢性炎症。与之相反，NMN老年小鼠与内皮细胞活化相关的基因表达几乎变回了年轻小鼠的状态，显著倾向于抑制慢性炎症。
GSEA内皮活化相关基因分析结果（a,b）：内皮活化为血管慢性炎症的特征之一。
可见老年组（a）下调抗炎症相关基因表达上调亲炎症相关基因表达。而NMN组（b）表现出反趋势。
c：老年组相对于其他两组在内皮活化相关基因表达上区别明显。而NMN组的表达谱与年轻组高度相似。
小结
随着衰老，我们整体的基因表达会慢慢变的让我们的免疫系统更容易产生慢性炎症、细胞更容易发生凋亡、线粒体更容易出现氧化应激。这些变化出现在我们身体的不同角落，引发不同的问题。当它们出现在神经血管中时，就会引起血管性认知功能障碍。
这项研究基于之前NMN可以在小鼠中改善年龄相关的血管性认知功能障碍这一发现，进一步从基因表达角度探索了其中的机制。发现NMN通过激活SIRT1恢复了神经血管中线粒体的功能、抑制了细胞凋亡，并且缓和了慢性炎症。
其实科学续命这个事，弄清基本原理才是重中之重。正是因为NMN多次在实验中表现出了对衰老症状的明显改善，科学家们才能安心的像这项研究一样的去探索NMN在生物体内的运作原理，帮助我们更有效更安全更健康的抗衰老。
参考文献：
[1]. “The Thermodynamics of Brains and Computers.” 176: Brains vs Computers, webhome.phy.duke.edu/~hsg/363/table-images/brain-vs-computer.html.
[2]. Cognitive Impairment: A Call for Action, Now!www.cdc.gov/aging/pdf/cognitive_impairment/cogimp_poilicy_final.pdf.
[3]. Kandel, Eric R., and Sarah Mack. Principles of Neural Science. McGraw-Hill Medical, 2014.
[4]. Csipo, T., et al. “Age-Related Decline in Peripheral Vascular Health Predicts Cognitive Impairment.” Geroscience., 27 Apr. 2019, pp. 125–136., doi: 10.1007/s11357-019-00063-5.
[5]. Tarantini, Stefano, et al. “Nicotinamide Mononucleotide (NMN) Supplementation Rescues Cerebromicrovascular Endothelial Function and Neurovascular Coupling Responses and Improves Cognitive Function in Aged Mice.” Redox Biology, vol. 24, 2019, p. 101192., doi:10.1016/j.redox.2019.101192.
[6]. Kiss, Tamas, et al. “Nicotinamide Mononucleotide (NMN) Supplementation Promotes Neurovascular Rejuvenation in Aged Mice: Transcriptional Footprint of SIRT1 Activation, Mitochondrial Protection, Anti-Inflammatory, and Anti-Apoptotic Effects.” GeroScience, 2020, doi:10.1007/s11357-020-00165-5.
[7]. Tarantini, Stefano, et al. “Treatment with the Mitochondrial-Targeted Antioxidant Peptide SS-31 Rescues Neurovascular Coupling Responses and Cerebrovascular Endothelial Function and Improves Cognition in Aged Mice.” Aging Cell, vol. 17, no. 2, June 2018, doi:10.1111/acel.12731.
[8]. Ungvari, Zoltan, et al. “Endothelial Dysfunction and Angiogenesis Impairment in the Ageing Vasculature.” Nature Reviews Cardiology, vol. 15, no. 9, 2018, pp. 555–565., doi:10.1038/s41569-018-0030-z.
[9]. Ungvari, Zoltan et al. “Mechanisms of Vascular Aging.” Circulation research vol. 123,7 (2018): 849-867. doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.311378