本文经允许转自时光派微信公众号
今年6月份,著名期刊《Nature Reviews》对主流抗衰老物质进行梳理,NAD+前体毫不意外的被归入了第一梯队[1]。而正逢烟酸(NAD+前体之一)补充NAD+的人类临床结果公布[2],我们以该研究为例,聊聊烟酸补充NAD+的机制、效率,以及NAD+前临床研究的普遍缺陷。
烟酸,即维生素B3,又名维生素P,低剂量可作保健品(十几二十毫克),高剂量可作药物(几百上千毫克)。NIH(美国国立卫生院)的膳食指南写到:“由于很多食物富含烟酸,所以普通人不缺烟酸,营养不良的艾滋病、肝硬化、厌食症、肝硬化患者可以额外补充[3]。”
烟酸推荐剂量小于20毫克,因为超过30毫克会有副作用
正是这句“普通人不缺”,一度把烟酸打入了保健品的“冷宫”。直到近五年,靠着“NAD+补充剂可以抗衰老”这一噱头的发酵,药店里批发价2元/5000mg的烟酸才得以枯木逢春,与NMN、NR等昂贵后浪一较高下,还后来居上的交出了第一份人类临床试验中的积极数据[2]。
NAD+的五种前体,Trp:色氨酸,Na:烟酸,Nam:烟酰胺
虽说这项临床的主要目的,是探索药用大剂量(1000毫克/天)烟酸治疗线粒体肌病的功效,对正常人NAD+水平的探究显得颇为敷衍。但不得不承认,这确实就是目前最“给力”的NAD+前体临床结果了。
01
实验结果
研究总共招募了两组受试者,其中包括10位健康参与者,需服用烟酸4个月;还有5位肌病病人,需服用烟酸10个月,其中2位健康参与者因副作用问题退出了实验。由于线粒体肌病模型与正常人群差异过大,不具有很强的参考意义,本文将聚焦于烟酸对健康参与者的影响:
结果1:患者肌肉功能改善
健康受试者服用烟酸(灰)后,骨骼肌线粒体质量(mass)有上升趋势,虽然在统计上没有达到显著水平,但是结合线粒体COX(细胞色素c氧化酶)活性提升等数据,研究人员推测烟酸通过引发线粒体发生提升了参与者的肌肉功能。
结果2:所有人血液NAD+浓度升高
烟酸提升了健康参与者血液中NAD+的浓度。这是该临床试验的重点,也是其他任何NAD+前体未曾得出的结果。
这两项看起来很美好的数据,到底意味着什么?
02
实验解析
血液NAD+水平≠血浆NAD+水平
首先说说最引人关注的烟酸提升血液NAD+水平这件事。这个结果起初让一直关注抗衰老药物研究的笔者忍不住鸡叫,但定眼儿一看:嗯?血液NAD+?这篇临床测量的是服用烟酸对全血NAD+的影响,但在其他前体的动物研究和人体临床中,测的可都是血浆NAD+。
全血=血浆+血细胞(白细胞、红细胞、血小板等),听起来似乎只是统计的角度不一样,但经查证,两种测法在全身NAD+的指示意义上,还挺不同的。
俗话说水满则溢,全血中的NAD+其实都是血细胞的私粮,只有自己巨大的胃口被满足后,才会将剩余的少量NAD+释放到血浆中,供其他器官使用。因此血浆中的NAD+才是反应机体NAD+通量的指标。
这种思路被2019年发表在Rejuvenation Research的研究[6]证实。该研究第一次报道了:血浆NAD+与年龄关联性最强,可作为监控人体NAD+稳态的监测指标。
血浆NAD+是评估衰老相关NAD+不足的良好指标(烟酸不随年龄变化)
此刻再回看本研究:服用烟酸后全血NAD+上涨超过50微摩尔。人类红细胞NAD+浓度可在数十微摩尔间浮动[4],服用烟酸后如果测全血,血细胞的NAD+涨幅必然会掩盖血浆NAD+的变化趋势。我和马云资产加起来有几十亿,能说明我也是亿万富翁么?
我们追溯了NAD+测量员的其他论文,发现他做临床都只测全血NAD+,不测血浆……这种方法未必不好,只是相对缺乏依据,期待未来有更坚实的证据。
单盲实验<<<双盲实验
如果本实验要得出“烟酸有效改善线粒体肌病患者肌肉功能,并有效提升所有受试者NAD+水平”这一结论,除了要解决上文“测全血不能反应机体NAD+状态”这一问题,从实验设计上也应更有诚意,须设置安慰剂组,进行双盲试验。
本烟酸研究的类型是什么?
开放标签、非随机、无安慰剂对照研究,仅做科研用途。这意味着所有受试者都知道自己吃1000毫克的烟酸,并将参加与抗衰老有关的指标检测。
在阅读这种研究的结论时,大家记得提醒自己:安慰剂效应可能比药效还猛!
大量新药,或者老药新用的临床总凉在三期,就是因为人类的心理暗示太牛了。想要为一种物质的某种功效,提供真正意义上的临床证据,双盲实验是必须的。
很多组织没有直接利用烟酸的能力
回到实验本身,烟酸真的进入了骨骼肌,变为NAD+,引发了线粒体发生吗?来看这组数据:
数据表明服用烟酸4-10个月,健康人、患者的肌肉NAD+水平变化并不明显。这一数据与现有的NAD+合成理论是高度吻合的。
烟酸需要通过NAPRT和NADS两种酶的共同作用才能被转化为NAD+,但这两种酶具有很高的组织特异性,有的器官活性强,有的器官无活性。这是进化保守的,从小鼠到人类都是这么个规律。
在人类的骨骼肌中,NAPRT和NADS的表达水平极低,说明在此次的研究中,烟酸不能直接被骨骼肌使用,得变成别的NAD+前体进入肌肉,再被转化为NAD+,这自然会导致一些“流失与损耗”。
看红线:NAPRT在人类骨骼肌中的表达水平极低
看红线:NADS在人类骨骼肌中的表达水平极低
来自普林斯顿大学的Liu博士,是目前唯一一位专注于NAD+代谢流研究的学者,她曾在自己的研究中指出,烟酸提升多种器官NAD+水平的方式,并不是直接被转化为NAD+吸收,而是先被转化成烟酰胺(NAM),再进入器官,通过补救合成(Salvage)通路变为NAD+。
换句话说,要想知道烟酸提升NAD+的效率,评估其提升各器官烟酰胺的能力就行了。Liu博士把烟酸和色氨酸进行了比较(两者转化为NAD+的方式非常近似),经同位素示踪发现,烟酸补充NAD+的效果要比色氨酸差,而且差了整整一个数量级[5]。
文献原图,左图为色氨酸,右图为烟酸,注意横轴刻度尺的差异[3]
统一刻度比较(供参考)
由该图可见,补充色氨酸可以大幅提升肝脏烟酰胺浓度,事实上肝脏正是从头合成的关键脏器,身体中的其他器官可随循环“捡”到肝脏产出的烟酰胺,用作自身NAD+合成。对比之下,烟酸提升烟酰胺的能力真的让人没办法用正面的词汇去进行描述。
即使“以量取胜”,烟酸依然不是好选择
好说歹说,即使证据等级低,烟酸也是第一个交卷的NAD+前体,虽说补充效率低了一个数量级,但是烟酸从来都是主打价格便宜的选手,多吃不就行了?
很遗憾,当烟酸被用作NAD+补充剂时,所需的剂量往往是NIH上限剂量的几十倍。根据美国国立卫生院(NIH)大数据统计,服用烟酸>30毫克时,就会出现副作用;1000毫克烟酸会造成(其一或多种):低血压、极度疲劳、高血糖、恶心、烧心、腹痛、视力模糊或受损、眼睛积液。
本次临床所有受试者都亲身验证了大数据:均出现不良反应,以红热、胃肠不适为主,另有一名短期的出现了痛风加重,有两名参与者因为无法进一步忍受副作用而退出了临床。
烟酸上限,来自NIH
此外NIH提醒:药用剂量烟酸是会和其它药物发生反应的,糖尿病患者(在吃降糖药的)不太适宜长期服用,会造成血糖不稳定。
而且如果要说不在乎副作用,便宜就行的话,色氨酸不但补充烟酰胺的效率高出烟酸一个数量级,价格也比烟酸要便宜一个数量级。何不食色氨酸?
时光派点评
对烟酸人类临床的解读到此为止。总体来讲,烟酸能够有效提升人体NAD+水平的证据等级并不高。
但千万不要把这误会成研究人员水平不行或态度敷衍,这是一项非常优秀的研究,只不过研究的目的,和所有步骤的设计,从一开始就和烟酸能不能提升健康人体内的NAD+水平这事没关系,谁会去精心打理自己饭后的厨余垃圾呢?
对于要不要补充烟酸,时光派的建议是:如果你的身体能接受烟酸,将其用作功能食品无妨,大剂量服用的人定期查查肝功(引自NIH)即可。
特别说明:本文就事论事,无意捧高踩低。分析代谢途径时不可避免提及了其他NAD+前体,如有冒犯,只能说明将它们放在一起本身,就是一种残酷的比较。
参考文献:
[1]. Partridge, Linda, et al. “The Quest to Slow Ageing through Drug Discovery.” Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/s41573-020-0067-7.
[2]. Pirinen, E., et al., Niacin Cures Systemic NAD(+) Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab, 2020. 31(6): p. 1078-1090 e5.
[3]. https://mp.weixin.qq.com/s/7_DOyEAACmJUng8KjsUdyQ
[4]. 4. Davila, A., et al., Nicotinamide adenine dinucleotide is transported into mammalian mitochondria. Elife, 2018. 7.
[5]. 3. Liu, L., et al., Quantitative Analysis of NAD Synthesis-Breakdown Fluxes. Cell Metab, 2018. 27(5): p. 1067-1080 e5.
[6]. 5. Clement, J., et al., The Plasma NAD(+) Metabolome Is Dysregulated in "Normal" Aging. Rejuvenation Res, 2019. 22(2): p. 121-130.