文章来源:时光派微信公众号

 

编辑:NMN中国官网

 

 

众所周知,人类衰老的本质就是因为人体内的NAD+水平随着年龄的增长而逐年降低,因此NAD+被人们认为是抵御衰老的核心分子,目前NMN风靡全球,很大程度上就是因为这一物质是NAD+的直接前体,能够直接进入细胞,并有效转化和提升NAD+含量。因此如今NMNNAD+在学术界和商圈的热度都很高。

 

去年七月末,发表在《Nature》上的一项研究发现了一种名为SBI-797812的小分子,可作为NAMPT的强效活化剂,显著提高细胞内NMNNAD+的含量

 

 

NAMPTNAD+补救途径中的限速酶,在哺乳动物的细胞中,以烟酰胺NAM为原料的补救途径是合成NAD+的首选方式。简单合成过程如下:👇👇

 

 

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👉烟酰胺NAM5'-磷酸核糖焦磷酸PRPPNAMPT催化作用下形成NMN和焦磷酸盐PP

 

👉NMNATPNMNAT1-3作用下产生NAD+

 

👉NAD+CD38/CD157等消耗途径水解为烟酰胺NAM

 

因此,NAD+的合成、利用、再生是一个涉及胞内胞外的NMN→NAD+→NAM→NMN的循环。NAMPT既是NMN的合成酶,也是烟酰胺回收利用的关键酶

 

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老年人的NAMPT功能降低,不能再利用那么多NAM,导致整体循环量降低,这也解释了为什么随着衰老,NAM水平增多,而NAD+NMN含量均降低的现象。

NAMPT的活性或许是提高NAD+含量的关键,研究人员采用高通量筛选HTS技术,从五万多种化合物中筛选得到了一种名为SBI-797812的小分子。

 

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这种小分子能充当NAMPT活化剂的角色,有趣的是,它的结构和NAMPT竞争性抑制剂非常相似。将吡啶氮从4位(SBI-797812)移动到3位(GNI-50)时,有效的NAMPT活化剂变为了NAMPT抑制剂,可谓失之毫厘差之千里。

 

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结构上的相似之处提示SBI-797812的作用方式其实和抑制剂类似:SBI-797812与抑制剂竞争NAMPT的活性位点,阻断抑制剂与NAMPT结合,并增加或激活NAMPT的活性

 

研究人员随后探讨了这种小分子激活NAMPT的具体活化机制:👇👇

 

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1上文已讲到NAM如此合成NMN,但在没有NAMPRPP这2种底物存在时,NAMPT也能与ATP反应生成极不稳定的磷酸酶中间体pHisNAMPTSBI-797812改变了pHisNAMPTHisNAMPT的平衡,在底物充足情况下有利于NAMPT用于合成NMN

 

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2SBI-797812活化NAMPT需要ATP的参与,同时,SBI-797812增加了NAMPTATP的亲和力。

 

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3SBI-797812与酶结合后,pHis247加合物对水解的适应性更强,使酶能更有效地捕获和加工PRPPNAM,导致NMNP3AP4(四磷酸腺苷)水平增加。

 

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4、除了催化NMN合成外,SBI-797812还能减少NAD +NAMPT活性的反馈抑制生化反应的产物堆积到一定浓度后反过来抑制该反应发生)。

 

为了进一步探究这种小分子的具体作用,研究人员分别检测了SBI-797812在细胞、小鼠体内提升NMNNAD+水平的效果。

 

 

细胞实验:

 

SBI-797812处理人原代肌管细胞4小时,细胞内NMNNAD +水平呈剂量依赖性增加。10μMSBI-797812分别导致细胞内NMNNAD +的含量增加 2.5倍和1.25

 

 

动物实验:

 

研究者腹腔注射给予小鼠SBI-79781220mg/kg),并在4小时后分离肝脏,心脏,腓肠肌和股四头肌。在肝脏中检测到NAD +显着增加1.3倍,心脏组织中NAD +水平也有增加的趋势。而骨骼肌(无论是腓肠肌还是四头肌)没有观察到给药后NAD+水平提升。推测原因可能有:👇👇

 

不同组织器官中NAMPT的分布具有特异性,导致不同组织器官的转化效率不同;

 

肝脏倾向于利用色氨酸从头合成NAD+NAMPT激活剂可能改变了肝脏合成NAD+的方式。

(文中并没有提供小鼠上述组织器官中NMN含量的数据)

 

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NAMPT为靶点已成为一种提升NAD+辅助治疗相关疾病的新手段。

 

今年四月,第二军医大学的研究人员通过体外高通量筛选发现了另一种具有激活NAMPT作用的小分子P7C3-A20,能够显著上调脑内NAD+含量,在帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、外周神经病模型等多种大脑疾病模型中具有保护神经元的作用。

 

在急性缺血性中风模型中,连续采用P7C3-A20治疗7天还能够显着降低大脑皮质和海马体萎缩,改善中风引起的运动协调缺陷与记忆认知缺陷,并恢复脑NAD+水平。

 

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原文阅读https://mp.weixin.qq.com/s/5CaBWg8iZThKQ66PBppLYA

 

参考文献

[1] Targeting NAMPT as a therapeutic strategy against stroke.

[2] Boosting NAD+ with a small molecule that activates NAMPT.