本文经允许转自时光派微信公众号
编者按
David Sinclair是哈佛大学医学院的终身教授、Paul F. Glenn衰老生物学研究中心的主任。2013年，David Sinlcair发现补充NMN一周后，22个月大的小鼠（相当于人类60岁），返回到6个月（相当于人类20岁）状态。这一“返老还童”的研究结果让David Sinclair名声大噪。
David Sinclair是一个狂热的抗衰老实践者，他带领下全家（包括他的狗）服用NMN。而他自身也逐一尝试了白藜芦醇、二甲双胍、甚至雷帕霉素等物质，在去年的采访中Sinlair教授表示，51岁的他生理年龄是31.4岁。David坚信自己可以活过100岁，积极开展各种活动，本月其一项研究获得突破性进展。
2020年12月2日，大概是要被载入抗衰老历史的一天。因为，“抗衰教父”大卫·辛克莱教授和他的华人大弟子吕垣澄博士，在这天发表了一篇只有正常论文一半长度的“短小”报告[1]。
这项研究于2020年12月2日刊登在顶级科研期刊《Nature》上。
斯坦福大学的传奇神经生物学家Andrew Huberman教授，第一时间对这篇报告发表了评论，感叹抗衰老就此进入了全新纪元[2]。
Andrew Huberman教授，第一时间对这篇报告发表了评论。
而顶级科研期刊《Nature》，则是直接把这项研究印上了自己的封面，黑底上标着四个白色大字：时光倒流。
这项研究登上了《Nature》的封面，并被描述为TURNING BACK TIME “时光倒流”。
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辛克莱教授对衰老的看法非常独到，他认为生物老化的核心原因，其实在于表观遗传的改变。如果说DNA决定着人体能生产哪些蛋白质，那表观遗传对DNA进行的甲基化修饰，则决定着人体是否能在正确的时间生产出正确的蛋白质[3]。
做个类比的话，如果DNA是你厨房里的所有食材，那么表观遗传就是一本菜谱。每次下厨，你不可避免的会将油渍等污物溅到菜谱上，里面的文字会变得越来越不清晰，直到你连下一步是放糖还是臭豆腐都看不清。
你做菜变得越来越难吃，绝大多数科学家都说是因为食材不再新鲜（DNA累积了大量损伤），但辛克莱却坚信，真正关键的问题是你的菜谱太脏了（表观遗传出现了改变）。想要清洗菜谱，目前最好的技术是“山中因子”。
“山中因子”是对Oct4、Sox2、Klf4和Myc这四种基因的统称，只要同时引发这四种基因的表达，就能迫使细胞进行表观遗传重编程，清除掉所有“污渍”，变回原始的干细胞状态[4]。
不过这项得过诺贝尔奖的技术，“去污”能力有点过于彻底，连细胞的个体印记都会一并消去，直接把脏菜谱洗成一叠白纸[5]。
山中伸弥教授因发现“山中因子”的重编程功效而获得了诺贝尔奖
辛克莱团队通过分析过往的实验和反复试错发现，“山中因子”之所以会有这种问题，原因很可能在于其中的「Myc基因」，于是果断带着剩下的Oct4、Sox2和Klf4三位成员“单飞”，组成了全新组合“OSK”。
细胞实验显示，新组合OSK表现出了完全不亚于传统“山中因子”的重编程能力，只需诱发OSK表达5天的时间，便可以让一个老年细胞的基因表达状态重返年轻，而且细胞的个体印记得到了完好的保留。
OSK表达成功的引发了重编程，而且保留住了细胞的个体印记
然后到了这次研究的重头戏，辛克莱团队用一项活体实验，直接攻破了困扰整个学术界十余年之久的三项难题。
01
活体重编程
直接对活体动物进行表观遗传重编程，是一项复杂到几乎不可能完成的事情。当前学术界最尖端的重编程技术，也不过是先将老化的细胞移出体外，在培养皿中进行重编程后再重新植回，本质上其实还是一种干细胞治疗的变形[6]。
辛克莱团队此次利用OSK的全新特性，重新设计了一套以AAV病毒注射配合DOX喂食引发重编程的双重保险系统。
辛克莱团队设计了一种新的OSK治疗策略
研究人员发现，12个月大的中年小鼠，在接受了4周OSK治疗后，视网膜节细胞中近90%因衰老而表达异常基因被恢复到了年轻水平，甲基化生理年龄检测也显示，小鼠的生理年龄时钟，正在反向转动。
OSK逆转了小鼠的甲基化生理年龄
自此，人类首次在活体动物中实现了表观遗传重编程，调转了生理年龄时钟的转动方向。
02
神经再生
甲基化生理年龄的逆转，是否真的意味着功能上的返老还童？
要验证这件事，天下可能没有比视网膜节细胞更好的模型了。这种构成我们视网膜的神经细胞，在出生几天后就会失去自己的再生能力，而且一旦受到损伤，基本就是不可逆的失明[7]。
视网膜节细胞受损基本无法被修复
要让因为视网膜节细胞受损（比如青光眼）而失明的小鼠恢复视力，除了让细胞返老还童至初生时的状态，几乎没有别的可能[8]。
研究人员先利用外科手术，斩断了各年龄段小鼠的视网膜节细胞轴突，造成了现今科技无法修复的永久失明。然而在2~5周的OSK治疗后，所有小鼠的视网膜节细胞，全都重获了初生时才具备的再生能力，重新健康的长出了新的轴突，并且恢复了原本的视力。
OSK治疗恢复了小鼠的视力
谨慎的辛克莱团队还在此处排除了另一种不理想的可能性——过度激活负责调节细胞生长的mTOR通路，同样可以促发神经再生[9]（虽然效果极差）。
抑制mTOR通路活性才能延缓衰老，是当今学术界的通识，如果说OSK真的对mTOR通路具有激活作用，那么这项技术便几乎不可能对于抵抗衰老产生任何实质性的帮助。
万幸，pS6磷酸化水平等测试显示，OSK的作用机理，完全不会干预到mTOR的活性。
OSK引发的神经再生与mTOR活性无关
自此，人类首次找到了引发视网膜节细胞再生，帮助失明患者重获视力的可能性。
03
无致癌性
传统“山中因子”真正致命的缺陷，是致癌。
在进行表观重编程时，“山中因子”不可避免的需要引导细胞表现出一些类似肿瘤细胞的特征，所以丝毫不可控的偏差，都会直接导致细胞的癌变。事实上，在过去十几年的尝试中，绝大多数参与“山中因子”相关研究的实验动物，都死于了癌症[10]。
而这次辛克莱团队的数据显示，全新的OSK重编程技术，几乎不具有任何致癌性，即便他们对各年龄段的小鼠进行了10-18个月的超长期OSK治疗，也没有观察到任何肿瘤发生率的提升。
超长期OSK治疗没有造成肿瘤发生率的提升
自此，人类首次找到了一种安全的活体重编程技术。
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最后，研究人员还在人类的神经细胞中重新进行了一轮实验，OSK重编程的这些优势和功效得到了完美的重现，为这项技术的临床应用铺平了道路。
泄露天机
事实上这一研究，辛克莱教授早已透露。在他去年的畅销书《Lifespan》中，辛克莱教授在书中非常自豪的，反复的提及了一项关于帮助老年小鼠恢复视力的工作，说的就是今天介绍的这篇文章。
辛克莱在自己的书中自豪的反复的提到了这项研究。
虽然说大家熟悉的辛克莱教授是这项重磅研究的领导者，作者阵容中也不乏George Church和Steve Horvath这样的大佬，但是这次上演“时光倒流”的真正英雄，其实是来自中国复旦大学的吕垣澄博士。
事实上，辛克莱教授在新书中分享了各种“抗衰秘籍”。而《LifeSpan：why we age and why we don't have to》去年9月上市仅一周时间就登上《纽约时报》畅销书榜单第11位。今年Sinclair教授的新书有了中文译本，作为重要的合作伙伴，基因港王骏教授为其做序。为使更多人一窥其抗衰“秘籍”，台湾原装《可以不可以不变老》已正式在国内销售。
原文阅读：https://mp.weixin.qq.com/s/qWMQzE_tQO0tf6dHXVXoiA
参考文献：
[1]. Lu, Y., Brommer, B., Tian, X., Krishnan, A., Meer, M., Wang, C., . . . Sinclair, D. A. (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588(7836), 124-129. doi:10.1038/s41586-020-2975-4
[2]. Huberman, A. D. (2020). Sight restored by turning back the epigenetic clock. Nature, 588(7836), 34-36. doi:10.1038/d41586-020-03119-1
[3]. Zhang, W., Qu, J., Liu, GH. et al. The ageing epigenome and its rejuvenation. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 137–150 (2020). https://doi.org/10.1038/s41580-019-0204-5
[4]. Shi, Yanhong et al. “Induced pluripotent stem cell technology: a decade of progress.” Nature reviews. Drug discovery vol. 16,2 (2017): 115-130. doi:10.1038/nrd.2016.245
[5]. Cherry, Anne B C, and George Q Daley. “Reprogramming cellular identity for regenerative medicine.” Cell vol. 148,6 (2012): 1110-22. doi:10.1016/j.cell.2012.02.031
[6]. Sarkar, T.J., Quarta, M., Mukherjee, S. et al. Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nat Commun 11, 1545 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15174-3
[7]. Laha, Bireswar et al. “Regenerating optic pathways from the eye to the brain.” Science (New York, N.Y.) vol. 356,6342 (2017): 1031-1034. doi:10.1126/science.aal5060
[8]. Goldberg, Jeffrey L et al. “Retinal ganglion cells do not extend axons by default: promotion by neurotrophic signaling and electrical activity.” Neuron vol. 33,5 (2002): 689-702. doi:10.1016/s0896-6273(02)00602-5
[9]. Park, Kevin Kyungsuk et al. “Promoting axon regeneration in the adult CNS by modulation of the PTEN/mTOR pathway.” Science (New York, N.Y.) vol. 322,5903 (2008): 963-6. doi:10.1126/science.1161566
[10]. Yamanaka, S. (2020). Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges. Cell Stem Cell, 27(4), 523-531. doi:10.1016/j.stem.2020.09.014
[11]. Nakagawa, Masato et al. “Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts.” Nature biotechnology vol. 26,1 (2008): 101-6. doi:10.1038/nbt1374
[12]. Wernig, Marius et al. “c-Myc is dispensable for direct reprogramming of mouse fibroblasts.” Cell stem cell vol. 2,1 (2008): 10-2. doi:10.1016/j.stem.2007.12.001