文章来源:时光派公众号

 

编辑:NMN中国官网

 

 

衰老是一个可塑的生物过程

 

20世纪90年代以来,科学家一直在试图精细的玩弄模型生物的衰老进程。目前,我们已经达到了一个转折点:学术界正在把他们对衰老的理解,转化为能帮助人类延长寿命的临床技术

 

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为什么首个长寿临床实验如此重要?

 

目前,在人类临床试验中28种以上的抗衰老疗法,这些疗法涵盖各种策略、靶标、适应症、公司和形式。

 

其中,有些临床实验是由私企或上市公司组织,有些则是由大学和非营利组织开展。除此以外,大概还有100多家临床前服务公司也在致力于抗衰老研究。

 

如果第一批针对衰老问题的疗法中,有任意一种取得成功(即便是只能适度延缓衰老)也将引发投资者的大肆宣传,这将堪比历史上规模最大的泡沫

 

在人类延寿领域实现01的突破将改变一切。

 

作为一名长寿生物技术领域的投资者,跟踪每一项抗衰老临床实验是至关重要的,这是因为:

 

01它会让你对已实现的长寿疗法前景有一个更为全面的了解;

02 它会让你在进行抗衰老投资时,对整个领域的发展时间线有一个更准确的认识。比如:如果你可以估计长寿疗法的失败率(如果考虑到实验结果的异质性则失败的概率将更大)、当前正在进行的实验数量、以及临床实验数量的增长速率,那么你就可以预测第一次成功疗法的大致日期。

 

 

抗衰还是治病?

 

除了Nir Barzilai博士实施TAME(Targeting Aging with Metformin,用二甲双胍靶向衰老,尚未注册)之外,目前正在尝试的抗衰老疗法中没有一个直接使用降低衰老程度作为临床终点。

相反,大多数实验都是针对特定衰老相关疾病而不是衰老本身来衡量疗法的疗效。有时,这些实验也会选择那些与衰老有着共同机理的疾病作为自己的治疗对象。这是因为:

FDA(目前)还不承认衰老是一种适应症;

衡量人类寿命的实验是昂贵的;

我们目前还没有有力的衰老生物标记物;

证明对衰老相关疾病具有的临床意义要比治愈衰老本身容易得多。

 

有些实验相较其他实验对推动长寿革命具有更大的影响力,这完全取决于适应症的宽度和临床意义的大小。

例如,投资者很难对Gensight公司设计的针对一种罕见遗传性眼病的异位线粒体DNA表达基因疗法感到兴奋。普通投资者不知道它与抗衰老基金会SENS名下的修复线粒体DNA损伤这一子项目什么关系。相比之下,如果二甲双胍-TAME实验若是被证明能将寿命延长4%,那么这将会成为新闻的焦点。

 

伟大的抗衰老竞赛

 

那么,在这场一触即发的长寿生物技术革命中,哪匹将从上述28中脱颖而出,并成功地推动抗衰老领域向前发展呢?

让我们仔细看看目前正在实验的每一种抗衰老疗法。

 

 

1.Lorecivivint(又称STRIDES-1)—Samumed公司

 

 

状态:该项研究正处于临床三期,预计将于2021上半年公布有关数据

抗衰老靶标:改变细胞间信息交流

适应症:骨关节炎(膝盖)

终点:骨关节疼痛等级评分

主要/次要结果:关于每日疼痛评分的数字报告

形式:小分子药物,注射

机制:调节Wnt信号通路(该信号通路在再生和成体干细胞分化中过程中发挥重要作用

临床前证据:

  • Wnt通路的小分子抑制剂—SM04690,可以作为治疗膝骨关节炎的一种潜在的疾病改良剂[1]

影响力:

标识符:NCT04385303

评论:Samumed是一家市值超过120亿美元的再生医学公司,它通过一种信号通路靶向治疗与年龄相关的多种疾病,这一信号通路便是被广泛研究的Wnt信号通路(参与干细胞分化和更新)。同时,他们还是为数不多的进入临床期的抗衰老公司之一。

通过一种基础方法来治疗许多年龄相关疾病是抗衰老科学和长寿生物技术的终极目标。

Samumed公司成功实现Wnt信号通路的广泛应用将使得抗衰老成为一种新的医学范式。

Samumed公司是抗衰老领域产品线最广泛的三家公司之一,另外两家分别是Juvenescence和大卫.辛克莱创办的Life Biosciences公司,遗憾的是它们目前都还不是上市公司。尽管Frequency Therapeutics(临床阶段生物科技公司,上市公司)所做的事情类似于通过GSK3抑制剂/Wnt + Notch信号通路来实现内耳毛细胞的再生。

 

 

2.UBX1325-Unity BiotechnologyUBX)

 

 

 

状态:该项研究正处于临床一期,预计将于2021上半年公布有关数据

抗衰老靶标:衰老细胞

适应症:糖尿病性黄斑水肿(另:衰老相关性黄斑变性,糖尿病性视网膜病变)

终点:视觉功能(未确定)

主要/次要指标:未知

形式:小分子药物

作用机理:一种Bcl-xL抑制剂,能够诱导细胞凋亡。从亚盛医药公司获得许可的可用于治疗癌症的药物

临床前证据:

o    抑制Bcl-xL可去除小鼠肺和表皮中的衰老细胞[2]

o    Bcl-xL是视网膜色素上皮(RPE)细胞的重要生存基因[3]

影响力:

标识符:NCT04537884

评论:Unity带着第二项实验重返临床:这次采用了一种全新的抗衰老药物,这一药物可以通过一条新的信号通路来靶向治疗眼部各种疾病的。该实验一旦成功,将有效验证清除衰老细胞可实现减缓衰老的有效性,并且将开辟一类全新的抗衰老药物。彼得·蒂尔、杰夫·贝索斯以及Arch Venture Partners风投等都对该公司的实验进行了投资,因此该实验的可见度很高。

 

Unity的第一项实验是一个关于骨关节炎的缓和疗法,该实验在第二阶段失败了,这使得Unity的股票暴跌66%。我们对首次实验为何失败的原因一无所知。因此,对于清除人体衰老细胞的疗效尚无定论。

里森和吉姆·梅伦对单剂量注射的实验方案提出了批评,他们希望Unity当初选择的是全身系统性注射给药。然而,Unity的新实验同样使用了局部注射的方式,但新方法临床2期的初步结果应该是比第一个实验更有效的。

 

 

 

3.达沙替尼(施达赛)和槲皮素联合治疗-梅奥诊所

 

状态:该项研究正处于临床2期,预计将于2020111日完成

抗衰老靶标:衰老细胞

适应症:肾脏疾病,脆弱体质

终点:改善肾功能,增强体质

主要/次要指标:皮肤、脂肪和血液中的衰老细胞标志物, 肾功能(肾小球滤过率)和体质强弱(采用Fried衰弱评估量表进行评估)

形式:小分子药物+天然化合物,统称为“杀衰老细胞药物”,口服

机制:通过Src酪氨酸激酶抑制剂(达沙替尼)和植物类黄酮(槲皮素,PI3K抑制剂),清除衰老细胞

临床前证据:

o    永久健康基金会对达沙替尼+槲皮素进行了元分析,该基金对很多人类和临床前研究进行了广泛分析[4]

o    “Senolytics”能够改善身体机能并延长老年个体的寿命, D+Q(达沙替尼+槲皮素)将老年小鼠的寿命延长了36[5]

o    “Senolytics“在特发性肺纤维化中的作用:这类药物在世界上首个开放性的人体实验结果[6]

o    “Senolytics“能够减少人类衰老细胞:关于达沙替尼+槲皮素联合治疗糖尿病肾病患者的临床实验的初步报告(第一阶段,梅奥诊所)[7]

o    “Senolytics“能够减少人类衰老细胞:关于达沙替尼+槲皮素联合治疗糖尿病肾病患者的临床实验的初步报告[8]

o    衰老的细胞会导致心脏再生受损[9]

影响力:

 

标识符:NCT02848131

 

评论:最古老的“Senolytics“组合之一。达沙替尼(Dasatinib)是一种治疗癌症的药物,能够在体外、小鼠体内甚至可能在人体中有效去除衰老细胞。截至到2025年前,该项专利归百时美施贵宝公司所持有。

 

槲皮素是在羽衣甘蓝和其他植物中发现的一种天然类黄酮,被认为是一种杀衰老细胞药物,其具体机制是其可靶向调控Bcl-xL介导的细胞凋亡途径。

 

无论是由生物技术公司还是像梅奥诊所这样的非营利性研究机构取得的成功,都将触发长寿革命。如果实验结果显示出显著临床意义,那么在达沙替尼的专利到期后,没有任何东西可以阻止该廉价疗法的大规模使用。迄今为止,小鼠和人体实验的相关证据看起来是很有希望的。

 

 

 

4.AKST-4290-AlkahestGrifols公司所有)

 

状态:该项研究正处于临床2期,预计将于2021430日完成

抗衰老靶标:改变细胞间信息交流

适应症:新生血管性年龄相关性黄斑变性

终点:视觉功能改善

主要/次要结果指标:最佳矫正视力的平均变化,视力得分

形式:小分子药物,口服

作用机理:嗜酸性粒细胞趋化因子抑制剂。随着年龄的增长,血浆中的嗜酸性粒细胞趋化因子水平会相应升高。它可能是调节衰老的信号分子

临床前证据:

o    异时异种共生和老年小鼠神经发生的减少与其血浆中嗜酸细胞活化趋化因子( CCL11 / Eotaxin)水平相关,并且健康老年人血浆和脑脊髓液中的CCL11/Eotaxin水平随年龄增长而增加[10]

影响力:

 

标识符:NCT04331730

 

评论:Alkahest是最大的换血公司,这家公司试图使用年轻的血液因子或异时异种共生等策略延长人类的寿命。这项研究的成功将验证这样一种观点,即血液中存在一种全身性因素,足以广泛影响整个衰老过程。

 

Alkahest还正在尝试使用小分子药物嗜酸细胞活化趋化因子抑制剂或血浆中特有的一种成分来治疗帕金森氏症、阿尔茨海默氏症以及炎性皮肤病。

 

日前,全球领先的血浆衍生药物公司之一基立福公司宣布,已经与Alkahest公司达成协议,将以2.65亿美元的价格完全收购Alkahest公司。

 

有传言说,Nugenics Research公司的创始人—Harold Katcher,也带着他们颇具前途的临床实验结果正式加入到抗衰老的这一细分领域即换血能延长寿命。此外,加州大学伯克利分校的伊琳娜和迈克尔·康伯伊也正在积极研究这一领域。

 

 

 

5.GRF6021-AlkahestGrifols公司所有)

 

状态:该项研究正处于临床2期,预计将于2020111日完成

抗衰老靶标:改变细胞间信息交流

适应症:帕金森氏病

终点:改善认知功能

主要/次要结果指标:蒙特利尔认知评估(MoCA)得分的变化

形式:治疗性蛋白质、年轻的血浆因子

作用机理:静脉输注含有血浆特有成分,该血浆成分由Alkahest公司时间操控因子列阵实验筛选确定

临床前证据:

o    年轻血液逆转了与年龄有关的小鼠认知功能和突触可塑性损伤[11]

影响力:

标识符:NCT04331730

评论:一些异时异种共生模型实验结果表明,年轻血液因子的输入能够使得年老动物的神经组织重获活力,并且其认知能力也得到了相应的改善。这项研究的成功将验证这样一种观点,即血液中确实存在能够影响衰老和神经退行性病变进程的全身性因素。

 

 

 

 

 

6.胸腺再生、免疫修复和胰岛素维稳实验(TRIIM)—基于生长激素、脱氢表雄酮(DHEA)和二甲双胍联合用药—Intervene Immune公司

 

状态:该项研究正处于临床2期,预计将于202210完成

抗衰老靶标:细胞流失、免疫衰老

适应症:免疫衰老、胸腺萎缩

终点:改善免疫功能、逆转年龄

主要/次要结果指标:表观遗传衰老程度(GrimAge)、胸腺大小和密度以及初始T细胞功能

形式:多肽、小分子药物、激素

机制:动物和人体临床实验证据表明,生长激素可以刺激胸腺的再生。遗憾的是,生长激素也可以促进糖尿病发生。因此抗糖尿病药物—DHEA和二甲双胍与生长激素的联合用药可以在促进胸腺再生、免疫重建的同时,减轻胰岛素抵抗

临床前证据:

o    逆转人类的表观遗传衰老和免疫衰老趋势[12]

影响力:

标识符:NCT04375657

评论:这是TRIIM-X实验,是原始的TRIIM实验的延伸(HGH+DHEA仅适用于少数男性)。现在的TRIIM-X联合疗法中还包括二甲双胍。

 

Intervene Immune公司是格雷戈里·费伊创立的,旨在通过促进胸腺再生来逆转衰老和免疫衰老。这是最引人注目的实验之一,因为它通过检测甲基化DNA衰老时钟(GrimAge)来衡量寿命是否得到了延长。TRIIM实验的初步结果显示,生长激素、脱氢表雄酮和二甲双胍联合给药一年后,该项研究参与者的生理年龄被逆转了2.5岁,并且,他们的免疫系统也似乎有年轻化的趋势。

 

目前,我们并不清楚要通过多少实验才能加速FDA批准衰老相关生物标志物的进程,但我很高兴有人正在为此付出努力。

 

TRIIM组合疗法的收益性和专利性将进一步引发人们的兴趣。这三种成分已经广泛用于各种疾病的治疗过程当中,并且很有可能超说明书用药。尽管上述实验结果显示出TRIIM疗法的良好效果,但研究结果并非无懈可击,因为这项研究规模很小。因此,我们需要谨慎用药,不要私自尝试。

 

 

 

7.DNL151-Denali Therapeutics公司

 

状态:该项研究正处于临床1b期,预计将于202012公布相关数据

抗衰老靶标:细胞内聚集体、溶酶体功能障碍

适应症:帕金森氏病

终点:待定中,在临床2期中确定

主要/次要结果指标:待定中,在第二阶段中确定

形式:小分子药物

作用机理:作为LRRK2的抑制剂。高水平的LRRK2会导致溶酶体功能障碍从而导致路易氏小体的产生进而引起神经退行性病变。通常,LRRK2基因突变是遗传性帕金森氏病的最常见原因

临床前证据:

o    没有专门的关于DNL151的公开数据

o    液体生物标志物的表征揭示了神经病变MPS II患者的溶酶体功能障碍和神经退行性病变[13]

o    在大鼠模型中,其他LRRK2抑制剂可减轻大鼠神经炎症和神经退行性病变[14]

o    某些LRRK2抑制剂会导致非人类灵长类动物的肺中大量液泡的积累, 但是确实会降低肺功能[15]

影响力:

标识符:NCT04056689

评论:Denali Therapeutics公司采取了不同策略来治疗不同的神经退行性疾病(阿尔茨海默氏症,帕金森氏症)。

 

当前,针对于帕金森氏症的治疗方法主要是基于多巴胺水平提高,而不是基于潜在的生物学途径。清除细胞内聚集体可能是克服神经退行性疾病的关键。

 

DNL151特别有趣,因为它利用了细胞内溶酶体清除有害垃圾的功能来去除细胞内聚集物。此外,分子疗法公司还在开发一种血脑屏障药物输送载体技术。

 

 

 

8.OpRegen-Lineage Cell Therapeutics公司(LCTX

 

状态:该项研究正处于临床2期,预计将于2020121日完成。下一部分实验结果预计于2024121日发布

抗衰老靶标:细胞流失/干细胞衰竭

适应症:萎缩性增龄性黄斑变性

终点:可能会改善视力

主要/次要结果指标:不良反应、 地图样萎缩病斑大小(被认为可以反映视力好坏的一个指标)以及视觉敏锐度

方式:干细胞疗法

机制:通过将异源人胚胎干细胞衍生而来的视网膜色素上皮细胞(RPE)细胞 注射到患者眼睛

临床前证据:

o    多能干细胞在视网膜组织工程中的应用:现状与展望[16]

o    移植GMP级别的无异源性人胚胎干细胞来源的RPE细胞的长期疗效[17]

o    人类胚胎干细胞定向分化为功能性视网膜色素上皮细胞[18]

影响力:

标识符:NCT02286089

评论:Lineage Cell Therapeutics(前身为BioTime)是一家干细胞治疗公司,其目标是利用异源胚胎干细胞衍生而来的视网膜色素上皮细胞来治疗萎缩性增龄性黄斑变性、脊髓损伤以及癌症。

 

由于商界过度夸大了干细胞疗法的实际功效,干细胞行业在20世纪90年代末到21世纪初进入了泡沫时代。20年过去了,我们仍然在等待一项重要的干细胞再生疗法获得FDA的批准。中胚层有限公司曾经试图通过抗炎细胞疗法Ryoncil(利用同种异体间充质细胞减轻机体炎症)来获得FDA认可,但最终还是被FDA拒之门外。

 

当前,FDA唯一批准的可以在美国使用的干细胞产品是由脐带血中的造血干细胞(造血祖细胞)制成,并且干细胞疗法目前仅限用于血液病和癌症的治疗。因此,干细胞疗法的重大突破可能标志着该行业即将迎来可持续发展。

 

 

 

9.FX-322-Frequency Therapeutics公司(FREQ

 

状态:该项研究正处于第2阶段,预计将于202x521日完成

抗衰老靶标:细胞流失

适应症:感音神经性聋、老年性听力损失。

终点:听力改善

主要/次要结果评估:语音清晰度测试的变化、纯音测听、听力阈值、耳鸣评估以及不良反应

形式:小分子药物,注射

机制:通过GSK3抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂激活耳蜗内祖细胞,诱导内耳毛细胞再生;WntNotch信号通路

临床前证据:

o    哺乳动物耳蜗中Lgr5+阳性细胞的克隆扩增以及高纯度感官毛细胞的产生[19]

o    #010Frequency Therapeutics 公司的深入研究[20]

影响力:中等

 

标识符:NCT04120116

 

评论:Frequency Therapeutics公司已经证明了人类听力损伤的首个持续治疗方案。尽管实验的最初样本量相对较小,但是这一突破还是很有希望的。该公司还有另外一项药物临床前研究,即该药物能够恢复受损神经细胞的髓磷脂功能,进而治疗帕金森氏病。

 

尽管目前的营销公司声称Frequency Therapeutics公司的该项技术具有很好的应用前景,但是事实上,该技术对其他组织的适用性可能很有限,因为它们目前仅针对表达Lgr5标记物的特定祖细胞。

 

……

 

28项临床试验将分上中下三部分介绍

 

 

原文阅读https://mp.weixin.qq.com/s/m0iuJ8WUKlp7Syz6cfq4sQ

 

 

临床前证据:

[1]  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28888902/ 

[2]  https://www.nature.com/articles/ncomms11190 

[3]  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17652760/ 

[4] https://brain.forever-healthy.

org/display/EN/Dasatinib+and+Quercetin+Senolytic+Therapy

[5]  https://www.nature.com/articles/s41591-018-0092-9 

[6]  https://www.thelancet.

com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(18)30629-7/fulltext 

[7]  https://www.thelancet.

com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(19)30591-2/fulltext 

[8] https://www.sciencedirect.

com/science/article/pii/S2352396419305912

[9]  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12931

[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3170097/ 

[11]  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24793238/ 

[12]  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13028 

[13]  https://www.mdpi.com/1422-0067/21/15/5188 

[14]  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26078453/ 

[15]  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32321864/ 

[16]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29675776 

[17]  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28626601/ 

[18]  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19796620/ 

[19]  https://www.ncbi.nlm.nih.

gov/pmc/articles/PMC5395286/ 

[20] https://longevitymarketcap.substack.com/p/010-frequency-therapeutics-deep-dive