文章来源:时光派公众号

 

编辑:NMN中国官网

 

 

目前,在人类临床试验中有28种以上的抗衰老疗法,这些疗法涵盖各种策略、靶标、适应症、公司和形式。

 

在这场一触即发的长寿生物技术革命中,哪种疗法将脱颖而出,成功推动抗衰老领域向前发展呢?今天我们将继续介绍第10-17项临床试验。文章回顾:28项长寿临床试验“对决”,谁能率先突围成为抗衰领域发展“黑马”?(上)

 

 

 

10.GS010LUMEVOQ, Lenadogene nolparvovec-Gensight Biologics公司(SIGHT.PA)

 

状态:该项研究正处于临床3期,预计将于2024630日完成

抗衰老靶标:线粒体功能障碍

适应症:Leber遗传性视神经病变,LHON

终点:改善视力

主要/次要指标:最佳矫正视力发生改变

形式:基因治疗,AAV2腺相关病毒载体

作用机理:线粒体基因的异位表达,通过重组腺相关病毒载体将野生型ND4线粒体基因传递至细胞核

临床前证据:

o    线粒体基因-ND4的核内表达能够促使蛋白质在复合体I中组装,进而防止视神经萎缩和视力衰退[1]

o    GS010AAV2/2-ND4,一种用于治疗Leber遗传性视神经病变(LHON)的基因治疗药物)安全性、局部耐受性以及生物体内分布情况的分析报告[2]

o    GenSight Biologics公司公布了GS010治疗Leber遗传性视神经病变的第III期临床研究数据[3]

影响力:

标识符: NCT03293524

评论:Gensight Biologics公司已经证明了线粒体基因在细胞核中的异位表达可用于治疗罕见遗传疾病—LHON(该遗传病将导致患者失明)。成功治愈LHON本身确实是一件令人激动的事,不过这项实验真正重要的地方在于GS010的作用机制是完全可以用于治疗衰老的。

 

随着年龄的增长,线粒体内环境会发生改变,这将导致线粒体DNA更易发生有害突变。这些有害突变会导致线粒体功能障碍和某些年龄相关疾病的发生。奥布里德格雷(Aubrey de Gray)提出,我们必须要保护好线粒体中的13个(或14个)编码基因,其中最有效的方法就是将基因拷贝到细胞核中。GS0101已经成功的将其中的一个基因拷贝到了细胞核中,如果Gensight Biologics公司的同种异体基因疗法可以应用于所有这14种线粒体基因,并能将他们传递到人体的大部分组织中,那么衰老中的绝大多数问题很有可能都会被解决。

 

 

11. CB4211-Cohbar公司(CWBR

 

状态:该项研究正处于临床1期,预计将于20211月完成

抗衰老靶标:线粒体功能障碍

适应症:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(NASH

终点:安全第一,之后可能是肝脂肪程度或其他替代指标

主要/次要指标:安全性,不良反应,药物动力学;此外:体重、肝脂肪和其他生物标志物也可作为检测指标

形式:多肽

作用机理:天然的线粒体衍生肽MOTS-c的类似物,被认为可以调控AMPK途径和/或胰岛素途径,皮下注射给药

临床前证据:

o    线粒体衍生肽MOTS-c能够促进机体代谢稳态、降低肥胖发生并减少胰岛素抵抗[4]

影响力:中等

标识符:NCT03293524

评论:Cohbar由是Nir Barzilai博士联合创立的公司,该团队正在尝试使用天然存在的线粒体多肽来治疗与线粒体功能障碍有关的各种年龄相关疾病。多肽是由氨基酸脱水缩合而成的短链,被认为可以对不同的信号通路产生调节作用。就CB4211而言,它能靶向AMPK/胰岛素信号通路。

 

这个公司本身很小,但是方法却很新颖。

 

 

12. RTB101/dactolisib - resTORbio公司+National Institute on Aging研究所

 

状态:该项研究正处于临床2a期,预计将于20212月完成

抗衰老靶标:改变细胞之间的信息交流;免疫衰老

适应症:COVID-19

终点:老年人COVID-19暴露后的预防效果

主要/次要指标:COVID-19暴露之后,SARS-CoV-2检测结果呈阳性的时间间隔

形式:小分子药物

作用机理:mTORC1抑制剂,已经获得诺华生物公司授权

临床前证据:

o    在线虫中敲除mTORC1同源基因可使线虫寿命延长一倍[5]

o    没有关于RTB101 / dactosilib能延长寿命的公共临床前实验数据

o    华盛顿大学健康老龄化和长寿研究所所长Matt KaeberleinRTB101的评论[6]

影响力:中等,不太可能成功

标识符:NCT04584710

评论:尽管ResTORbio公司已与CAR-T治疗公司-Adicet Bio完全合并,但resTORbio仍在进行最后一项独立实验,即与National Institute on Aging 研究所合作的一项正处于2期临床阶段的实验项目,该项目旨在探究mTORC1抑制剂—RTB101是否能在COVID-19暴露条件下保护老年人免受病毒感染,mTORC1抑制是研究最为广泛的抗衰老通路之一。

 

201911月,resTORbio公司的RTB101三期临床实验宣告失败,这基本导致了其不得不与Adicet Bio公司合并。但是,合并协议上有条款规定,只有resTORbio的股东才能从RTB101商业化中获得收益(如果有)。这就意味着,即便你对Adicet Bio公司进行投资,你基本上也接触不到resTORbio的这个项目。与此同时,resTORbio公司的网站现已失效。

 

我对这项实验不抱太大的希望!

 

 

13. Elamipretide -Stealth BioTherapeutics公司 (MITO)

 

状态:该项研究正处于临床2/3期,预计将于20215月完成

抗衰老靶标:线粒体功能障碍

适应症:Barth综合症

终点:提高有氧代谢能力

主要/次要评估:6分钟步行测试、肌肉力量以及其他身体机能测试

形式:多肽

作用机理:多肽与线粒体内膜上的心磷脂结合并使之稳定,从而促进线粒体呼吸作用并减轻活性氧产生的损伤。

临床前证据:

o    心磷脂结合多肽- Elamipretide能够减轻大鼠心肌缺血再灌注所致的线粒体嵴断裂[7]

o    蛋白质相互作用的丢失将导致Barth综合征患者心磷脂的降解[8]

影响力:

标识符:NCT03098797

评价:Stealth BioTherapeutics公司有许多计划中的实验,这些实验都致力于发现、开发并商业化治疗线粒体功能障碍有关疾病的新疗法,其中大多数疗法都利用了Elamipretide。遗憾的是,201912月,该公司在治疗原发性线粒体肌病方面的第一次尝试以失败告终,这次失败直接导致了该公司股价暴跌90%。

 

利用衰老理论来开发治疗非衰老性疾病的疗法(即起因相似的罕见遗传病)有利有弊。一方面,获得孤儿药名称可以大大提高此项实验的支撑经费,但另一方面,这些遗传疾病除了与自然衰老有一些关联之外,还可能与其他许多因素相关。

 

不过,Stealth BioTherapeutics公司倒确实有一项关于年龄相关性黄斑变性的研究。

 

 

14. LYG-LIV0001-LyGenesis公司

 

状态:该项研究正处于临床2期,预计将于20231231日完成

抗衰老靶标:细胞流失

适应症:肝病晚期

终点:肝功能恢复

主要/次要指标:移植效果,肝功能检测

形式:异位肝再生

作用机理:将同种异体肝细胞注射到患者腹部淋巴结中以再生正常肝脏组织

临床前证据:

o    通过异体肝脏移植使得猪的淋巴结中再生正常肝脏[9]

影响力:

标识符:NCT04496479

评论:这是一项极具野心的临床试验。

 

LyGenesis是一家由Juvenescence投资的初创公司,它的诞生源自于匹兹堡大学的一项相关研究。该公司正在尝试通过向患者淋巴结中注入同种异体肝细胞来实现肝脏的再生。在这项研究当中,淋巴结充当生物反应器,并缓慢地再生为功能性肝脏(至少在以猪为模型的动物实验中是这研发的)。

 

他们的2期临床实验将患有晚期肝病的患者纳为实验对象。实验一旦成功,该公司将计划使用相同的策略来再生胸腺(逆转免疫衰老)以及胰岛细胞(逆转糖尿病)。

 

 

 

15.BIO101-BioPhytis公司(EPAALBPS

 

 

状态:该项研究正处于临床1期,预计将于202012月完成

抗衰老靶标:改变细胞间信息交流

适应症:肌肉减少症

终点:增强肌肉功能

主要/次要测量:400米步行测试、净体重检测、握力测试、身体其他机能检测

形式:小分子药物

作用机理:激活MAS受体;激活(!)P13K / AKT / mTOR信号通路+ AMPK / ACC信号通路来刺激肌肉生长

临床前证据:

o    SarconeosAPI BIO101)对严重脊髓性肌萎缩小鼠的体内作用,Belzier等参与了此项研究[10]

o    在骨骼肌消耗过程中,Mas受体蛋白的表达水平显著上调[11]

影响力:中等

标识符:NCT03452488

评论:Biophytis是一家法国公司,该公司致力于扭转与年龄相关的肌肉萎缩。

 

这不仅仅对于老年个体生活质量的提高非常重要,而且对于降低死亡率也很重要:当您的肌肉退化时,您更有可能跌倒 并进一步导致骨折。该公司的方案是通过使用一种小分子药物来促进肌肉的生长,这种药物类似于植物对不良环境做出反应时,所产生的化学物质(就好比人遇上饥荒或者身患疾病时,机体会产生的某些化学物)。

 

这一假说(David Sinclair称之为“xenohormesis”,即外源兴奋效应)认为:在自然选择压力下,动物保留着植物识别胁迫信号分子的能力,当机体处于不良环境时,机体会做出自发反应,激活进化保守的细胞应激响应机制,以提高机体逆境适应力。

 

BIO101被认为能够靶向肌肉中的Mas受体,并通过刺激PI3K/AKT/mTOR途径+AMPK/ACC信号通路来促进肌肉的生长。这似乎与众多长寿药物(如雷帕霉素)试图通过抑制mTORC1信号通路来延长寿命的机制相互矛盾。此外,BIO101还能激活AMPK途径(调节新陈代谢和自噬),这与二甲双胍的延寿机制相似。

 

 

 

16.雷帕霉素—AgelessRX公司(PEARL研究)

 

 

状态:该项研究正处于临床4期,预计将于202312月完成

抗衰老靶标:改变细胞之间的信息交流

指标:衰老程度

终点:生物标志物的改变

主要/次要测量:内脏脂肪变化;一些血液生物标志物(血常规、肝脏、肾脏、血脂、胰岛素等)

形态:小分子药物

作用机理:口服药物;通过抑制mTORC1信号通路来抑制细胞生长

临床前证据:

o    长寿、衰老和雷帕霉素[12]

o    晚期喂食雷帕霉素可延长遗传异质性小鼠的寿命[13]

影响力:中等

标识符:NCT04488601

评论:雷帕霉素是研究最为广泛的延寿药物之一。它最初被用作为器官移植受体的免疫抑制剂,直到2009年,Barshop Institute研究发现了雷帕霉素的延寿功能。目前,雷帕霉素已经成为了一种众所周知的延寿药物,有研究表明:即便在小鼠晚年给药,雷帕霉素也可以使雌性小鼠的寿命延长约15%(雄性小鼠寿命可延长10%)。

 

不幸的是,雷帕霉素的专利已于1992年到期,因此现在已经没有足够的经费来支撑相关临床实验。尽管如此,仍有多种雷帕霉素类似物被不断开发(ResTORbio公司的RTB101便是其中之一),由此看来,雷帕霉素仍有无限潜力。

 

AgelessRx是一家直接面向消费者的长寿远程医疗创业公司,该公司率先采用了一种具有成本效益的雷帕霉素实验—PEARL。这一方法计划对200名老年患者进行一项总费用为600,000美元的雷帕霉素治疗测试,其中的部分费用来自政策捐助者、众筹以及参与费用—1000美元。

 

这项研究将测量内脏脂肪、骨密度和各种血液生物标记物(血常规、肝脏、肾脏、血糖、胰岛素)的变化。同时,根据Longevity. technology网站上的文章,他们还将测量表观遗传学年龄甲基化水平改变、微生物组概况和glycanage(一种生理年龄检测方式)等指标。

 

我认为这是一项有趣的研究,因为它将为其他非专利或天然长寿化合物的低成本实验开创先例。但是,PEARL实验无法直接测量人类的寿命是否延长,只能测量健康寿命的相关生物标志物。

 

 

 

17.富含MNV-BLDCD34 +细胞-Minovia Therapeutics公司

 

 

状态:该项研究正处于临床1/2期,预计将于20216月完成

抗衰老靶标:线粒体功能障碍

适应症:线粒体疾病;Pearson综合症

终点:线粒体相关疾病严重程度降低

主要/次要指标:不良反应、IPMDS(国际小儿线粒体疾病评分量表)的变化、体重、身高、器官功能等

形式:细胞疗法(自体)

作用机理:提取自体CD34+造血祖细胞,并将自体健康的线粒体注入,然后将该细胞注入到患者体内,以恢复功能性线粒体与突变线粒体的平衡

临床前证据:

o    线粒体DNA异质性的动力学研究:对人类健康和疾病的影响[14]

o    在皮尔逊综合症患者体内,造血干细胞首次实现了人类线粒体功能的增强[15]

o    mtDNA突变及其在衰老、疾病和法医学中的作用[16]

影响力:

标识符:NCT03384420

评论:线粒体突变是由Aubrey de Grey鉴定出的7种主要的、会导致人体衰老的SENS损伤类别之一。从理论上讲,细胞发电厂即线粒体中的这些突变会随着年龄的增长而积累,并导致线粒体功能障碍,进而导致疾病的发生。

 

Minovia Therapeutics公司正在尝试通过线粒体增强来解决线粒体突变这一问题,进而用以治疗Pearson综合征-一种极其罕见的、致命的线粒体疾病。Minovia Therapeutics公司的这一疗法需要从患者体内提取出造血干细胞,并将患者体内的健康的线粒体注入其中,最后再将这些细胞注射回患者体内。

 

Minovia Therapeutics公司还计划着利用这一方法进行同种异体治疗(针对遗传性mtDNA突变患者),这将为治疗与年龄相关的线粒体疾病奠定基础。

 

 

 

原文阅读:

https://mp.weixin.qq.com/s/2HteFwUNKwYA7v49UNwLvA

 

 

参考文献:

[1]  https://www.sciencedirect.com/journal/molecular-therapy-methods-and-clinical-development

[2]  https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2268756

[3]  https://www.gensight-biologics.com/wp-content/uploads/2018/04/GENSIGHT-BIOLOGICS-PR-REVERSE-Topline-Data-vdef.pdf

[4]  https://www.cell.com/article/s1550-4131(15)00061-3/abs

[5]   https://www.nature.com/articles/426620a

[6]    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S246850112030002X#!

[7]   https://www.nature.com/articles/nchembio.2113

[8]   https://www.nature.com/articles/s42003-020-1101-3

[9]   https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/lt.25872

[10] https://www.biophytis.com/wp-content/uploads/2019/02/2019-Poster-presentation-at-Myology-2019-March-25-28-2019-Belzier-et-al1.pdf

[11]  https://link.springer.com/article/10.1007/s00418-014-1275-1

[12]  https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-014-1677-1

[13]  https://www.nature.com/articles/nature08221/

[14]  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26281784/

[15]  https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/1024/262766/First-in-Human-Mitochondrial-Augmentation-of

[16]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3843653/