本文经允许转自时光派公众号,作者怀瑾

 

编辑:NMN中国官网

 

01

 

认识干细胞

干细胞,顾名思义就是具有干性的细胞;它们一方面能自我分裂、维持数量,另一方面能分化成不同的特化细胞,维持不同组织器官的功能和年轻态。有干细胞之处,就有新生、复原的希望,因此干细胞一直是抗衰领域的热词。

 

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 干细胞隐居在不同器官角落,但仍具备干性;当咱们的器官损伤、衰老时,干细胞能够补足所需的、新的特化细胞,所以出生以后,干细胞又被称为组织器官后备军。

 

人类的干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞两种,前者只在胚胎发育过程存在,而后者陪伴我们一生。

 

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 成体干细胞分为造血、神经、间充质、上皮干细胞等几类,它们管控不同组织器官,被称为组织器官后备军。当器官受损或局部细胞衰老时,相应的成体干细胞活化,起到修复组织、补足特化细胞数量等作用。

 

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-干细胞(黄字)对不同器官终身联保

 

简单介绍过后,我们按将照干细胞种类,讲讲不同干细胞各自有什么功能、风险,目前应用技术发展到什么程度。

 

 

 

02

 

触手可及2种干细胞疗法

 

 

 

读者一听干细胞,便希望立即得知哪些干细胞比较容易获得。所以咱们决定,从已入驻医疗机构的最常见干细胞疗法,造血干细胞、间充质干细胞说起。

 

 

 

造血干细胞移植

 

造血干细胞(HSC)移植主要用于临床某些疾病治疗,并非主流抗衰老技术HSC既能分化血液细胞,也能分化免疫细胞,白血病、地中海贫血、镰刀红细胞贫血、血红蛋白病等血液或免疫相关疾病患者,都能从HSC移植治疗中获益。[1]

 

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HSC现主要有两种来源:骨髓和脐带血;外周血也有少量HSC,可成为未来重点发展的来源[2]

 

电视剧里常演的捐骨髓、骨髓移植,本质就是捐赠骨髓中的HSC。它的缺点是捐献过程需骨髓穿刺,十分痛苦,自愿出髓出力的人并不多。

 

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脐带血是新兴的HSC来源,但一份捐献者的脐带血往往不够一个患者使用。目前很多国家都组织了脐带血库,捐过的人未来有需要可优先从血库中获得脐带血资源。

 

 

 

间充质干细胞移植

 

间充质干细胞(MSC)是来源于人体骨髓、脂肪、脐带、子宫内膜、牙髓等部位的成体干细胞,能够分化成骨头、软骨、肌腱、骨髓、脂肪等组织。它既能治疗疾病,也有潜力延缓衰老[3]

 

 

 

在治疗临床疾病方面

 

MSC可治疗自身免疫病,例如多发性硬化症、克罗恩病、一型糖尿病、红斑狼疮等,此外还有肝病、肾病、心血管病等诸多临床试验进行中。

 

 

 

在抗衰老方面

 

MSC在体内可识别、迁徙至受损部位修复组织;此外它具备抗炎、抗菌、抗凋亡和免疫调节功能等。目前,MSC细胞治疗是再生医学领域、抗衰老领域相对容易普及、可能领先登入大众医疗的疗法。

 

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MSC最大优点是安全,因为存活时间较短,不用担心癌变;其缺陷是疗效受个体差异、身体状态影响,常常打了也白打。弄清复杂身体环境对MSC的影响、开发个性化疗法、对MSC进行合适的预处理,是MSC起效所必需。[4-6]

 

据我们调研,目前MSC在抗衰老领域尚不具备严正的临床证据,通常也无法经由医生处方获得。国内外一些私人诊所、消费医疗中心已推出了良莠不齐的MSC抗衰治疗,我们无法推荐大家哪家机构更靠谱,但我们小结了(理论上)不同来源MSC的品质和潜力——如果商家列出的、琳琅满目的MSC让你晕头转向,请参考下表[7]

 

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03

 

遥不可及2种干细胞疗法

 

 

 

说完大家相对容易接触的2种干细胞疗法,接下来介绍2种不太可能运用的干细胞技术,它们的特点是:潜力大,但尚未摸清其复杂操作条件,目前难以运用于人

 

 

 

神经干细胞:技术太不成熟

 

神经元不具备增殖能力,其受损严重时会萎缩死亡,个体的脑/运动功能便被影响。使用神经干细胞,理论上可治疗与衰老相关的神经疾病(例如青光眼、老年失明,帕金森病、阿尔兹海默病等),严重的急性神经创伤(例如车王舒马赫头部受创导致中枢部分神经死亡),和脑缺血、脑出血等。它们可能通过以下原理发挥治疗作用[8]

 

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遗憾的是,现在没有一项NSC疗法完成人类临床试验。虽然媒体一直传舒马赫将通过神经干细胞技术重建中枢神经系统,但稍知晓生物学的人都知道这几乎不可能。我们连健康人的大脑如何工作都不清楚,又何谈将NSC放对位置,并确保其与原有神经网络融合?一旦出错,轻则无效,重则可能致瘤,风险很高。所以,该技术目前不应冒险在人体运用。

 

 

 

胚胎干细胞:潘多拉魔盒 太强使不得

 

胚胎干细胞(ESC)是仅存在于胚泡(受精后数日)内侧的细胞团。

 

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ESC具有高活性的端粒酶,只要培养环境适宜,就能永生

 

 

这么厉害的ESC,不计较风险的话,能有什么用途?

 

 

 

1、替换各类废弃细胞:

 

在体外培养胚胎干细胞的过程中,只要添加不同试剂,就能引导ESC朝着特定方向分化,想补哪就补哪。例如诱导ESC分化为免疫细胞,可以提高癌症病人的免疫力;诱导ESC分化为胰岛细胞,可以恢复糖尿病人合成胰岛素的能力;诱导ESC分化为心肌细胞,可以改善心衰患者的心功能;诱导ESC分化为神经元,可以治疗帕金森病、老年痴呆或脑血管病...... 此外,ESC还可替换视网膜、肝脏、小肠的细胞等,潜力无限。[9-11]

 

 

 

23D打印替换器官:

 

ESC与细胞外基质等生物材料混匀,制备成生物墨水,便可3D打印出外形、功能都杠杠的全新器官,用于器官移植。

 

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-生物墨水的制备[12]

 

 ESC技术这么强,图景这么好,发展却十分缓慢(对咱们这种靠读文献恰饭的编辑而言,简直和停了无差)。一方面是因为ESC过于全能,分化条件难把握、注入体内可能致瘤,另一方面是它的获取过程不人道。

 

ESC的最佳来源为胚泡,这意味着要想获得人类的ESC,就得破坏受精不久的胚胎。虽然未成形、未发育大脑的胚胎算不算、有没有人权是争议话题,但为获取ESC破坏早期胚胎,相信在任何国家都是危险的行为。

 

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李碧华原著《三更之饺子》是吃胎儿葆青春的鬼故事

 

 

04

 

人造ESC”:诱导多能干细胞

 

 

 

2006年,一位名叫山中申弥的日本科学家,用成年的普通细胞,逆向分化出了和ESC一样全能的干细胞,解决了ESC来源不足的问题!

 

这种由普通干细胞逆向分化而来的全能干细胞,被称为诱导多能干细胞(iPSC),该技术于2012年获得了诺贝尔奖。我们近几年看到的干细胞重磅新闻,多数源于iPSC,例如:全世界唯二例治愈的艾滋病,首次成功移植的人造头皮(有感觉、能出汗、能出油、能长头发)等等。

 

iPSC的出现,带来了巨大的抗衰机遇,接下来我们将对它进行详细介绍。

 

 

1. iPSC从何来

 

山中申弥主要通过添加一些试剂,人为强迫普通细胞表达以下转录因子(又被称为山中因子):Oct4Sox2Klf4c-Myc,经过3-4周时间,它们当中就有0.01%-0.1%能变成iPSC。这个过程比想象要漫长,也要低效。

 

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2. iPSC的用途[13]

 

1)、各种ESC能做的治疗:修补各个衰老/损伤器官、3D打印全新的移植器官......

 

2)、筛药工具:理论上,iPSC可获得每个人个性化的组织细胞,用于筛选个性用药,或测试药物毒副作用~是未来精准医疗的好帮手!假设我们成功将患者自身iPSC(有自己的遗传信息)诱导表达为心脏细胞,则可用它们筛选出适合此人的心脏病用药——要是没有iPSC,只能从患者心口切一块儿来做试验了......

 

3)、癌症治疗:iPSC可用于制备大量免疫细胞,人工修饰这些免疫细胞,为它们添上可瞄准癌细胞的嵌合抗原受体(CAR),制成CAR-T细胞导弹,输回癌症患者体内便可特异性攻击肿瘤——CAR-T疗法是癌症治疗的重要创新,另有CAR-NK细胞产品也可以抑制肿瘤生长。

 

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-CAR-T疗法原理

 

4)、抗衰老:2011年就有论文报道:高龄老人的细胞被加工成iPSC后,端粒、基因表达谱、氧化应激状态、线粒体年轻程度都与胚胎时期接近(真是重回娘胎);如果将这些iPSC诱导分化,则可得到完全年轻的特化细胞。[14]

 

 

 

3. iPSC的挑战

 

iPSC技术最大的贡献是解决了干细胞的来源问题(尤其是胚胎干细胞),但仍有应用难点:

 

1、特化细胞培育成iPSC的难度大、效率低;

 

2、保障所获得的iPSC的存活状态、形态功能有难度;

 

3iPSCESC一样,得体外培育成合格的特化细胞后才能注入人体抗衰老,否则容易失效或致瘤。

 

 

 

iPSC技术就是来回折腾,操作中任何一环节不到位,都可能造成治疗失效,甚至损害患者健康。

 

下面附上一些iPSC临床,多用于特定疾病治疗,且均在海外;iPSC抗衰老尚未进行人类临床尝试:

 

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05

 

半吊子”iPSC:表观重编程成功逆龄

 

 

 

无论是全能干细胞还是各组织干细胞,想在体外培育成我们需要的细胞再注射回体内,难度很高,这也是很多人重金尝试细胞疗法,效果却微乎其微(或转瞬即逝)的原因。

 

能否免除体外人工制备细胞产品这一步,直接在衰老细胞表达山中因子,将衰老细胞变为年轻细胞呢?

 

 

曾经,这个想法是难以实践的。在动物体内使用4种山中因子时,容易滋生肿瘤——想想也是情理之中,毕竟胚胎干细胞分裂时那股永生劲就挺……其次,即使不引起癌症,也会导致回春的细胞所有表观遗传标记被清零,记不得自己是谁要分化成什么细胞

 

202012月初,哈佛大学Paul F. Glenn研究中心抗衰第一KOL”David·Sinclair课题组,在Nature发表重磅研究[15]:部分运用iPSC技术,可逆转最难的视神经衰老,治疗老年眼病,且持续数周治疗也不引起mTOR激活、肿瘤发生等副作用!

 

该技术不是完整的iPSC技术,目前被称作体内表观重编程,方法为:剔除iPSC经典技术中的c-Myc(促生长因子/致癌因子),给小鼠设计AAV病毒注射+DOX喂食,强迫Oct4Sox2Klf4表达。试验结果为:老龄小鼠的青光眼、失明直接被逆转,且视网膜DNA甲基化模式回归小鼠年轻时状态。点击回顾:里程碑式突破!“NMN教父”哈佛David Sinclair再次实现生理时钟的“返老还童”  

 

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 该研究一经发出则引发轰动,Nature甚至用它作为封面并冲动地打上返老还童字眼。至于该技术的人类运用前景,David·Sinclair教授说:即使目前未发现明显副作用,我们也一定要在大量动物模型、不同器官组织重复该技术之后,才能考虑临床运用。

 

 

 

小结

 

 

本文以干细胞大分类为思路,陈述了其来源、用途、前景等;现将各干细胞技术的抗衰老潜力、风险、普及程度主观小结如下,参考依据为截止2020年的公开论文,具有一定主观性,且未来排名可能变化。

 

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 最后,我们想强调:干细胞抗衰老技术从来就不是成熟技术,其任何科研成果落地至你我身边,可能需要数年,也可能不幸夭折。我们在推文《柳暗花明?我看未必——谈谈干细胞治疗乱象》中写过,国内只批准了HSC移植治疗血液疾病,美国也只批准了血液疾病、膝关节病干细胞治疗。

 

我们不会放过任何干细胞逆龄案例,还望各读者和我们一起:密切关注、耐心等待、仔细甄别、谨慎实践

 

 

 

 

原文阅读https://mp.weixin.qq.com/s/sg0hW_1qyDMf6rjTmpkm6w

 

 

 

参考文献:

 

1.        Niederwieser, D., et al., Hematopoietic stem cell transplantation activity worldwide in 2012 and a SWOT analysis of the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation Group including the global survey. Bone Marrow Transplant, 2016. 51(6): p. 778-85.

 

2.        王承艳 and 丁明孝, 骨髓移植与造血干细胞研究. 生物学通报, 2009. 44(1): p. 6-6.

 

3.        Mushahary, D., et al., Isolation, cultivation, and characterization of human mesenchymal stem cells. Cytometry A, 2018. 93(1): p. 19-31.

 

4.        Ferland-McCollough, et al., MCP-1 Feedback Loop Between Adipocytes and Mesenchymal Stromal Cells Causes Fat Accumulation and Contributes to Hematopoietic Stem Cell Rarefaction in the Bone Marrow of Patients With Diabetes. Diabetes A Journal of the American Diabetes Association, 2018.

 

5.        Sammour, I., et al., The Effect of Gender on Mesenchymal Stem Cell (MSC) Efficacy in Neonatal Hyperoxia-Induced Lung Injury. PLoS One, 2016. 11(10): p. e0164269.

 

6.        Stolzing, A., et al., Age-related changes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells: consequences for cell therapies. Mech Ageing Dev, 2008. 129(3): p. 163-73.

 

7.        Hass, R., et al., Different populations and sources of human mesenchymal stem cells (MSC): A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC. Cell Commun Signal, 2011. 9: p. 12.

 

8.        Cossetti, C., et al., New perspectives of tissue remodelling with neural stem and progenitor cell-based therapies. Cell Tissue Res, 2012. 349(1): p. 321-9.

 

9.        Lumelsky, N., et al., Differentiation of embryonic stem cells to insulin-secreting structures similar to pancreatic islets. Science, 2001. 292(5520): p. 1389-94.

 

10.      吴骏, et al., 人胚胎干细胞的临床转化研究进展. 中国细胞生物学学报, 2018. v.40(S1): p. 7-19.

 

11.      Zhang, S.C., et al., In vitro differentiation of transplantable neural precursors from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol, 2001. 19(12): p. 1129-33.

 

12.      Munaz, A., et al., Three-dimensional printing of biological matters. Journal of ence: Advanced Materials and Devices, 2016. 1(1): p. 1-17.

 

13.      Braganca, J., et al., Induced pluripotent stem cells, a giant leap for mankind therapeutic applications. World J Stem Cells, 2019. 11(7): p. 421-430.

 

14.      Lapasset, L., et al., Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state. Genes Dev, 2011. 25(21): p. 2248-53.

 

15.      Lu, Y., et al., Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 2020. 588(7836): p. 124-129.