文章来源:时光派公众号,作者怀瑾

 

编辑:NMN中国官网

 

 

 

前言

 

mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin)的缩写,这种蛋白在体内以mTORC1mTORC2C=complex)两种复合体形式存在。能够感应氨基酸、生长因子、胰岛素、氧气、ATP的浓度,在它们充足时,mTOR复合体激活,引起蛋白、核酸、脂肪的合成,抑制细胞自噬,同时引导糖代谢从有氧代谢(氧化磷酸化)向无氧代谢(糖酵解)转变。

 

-mTOR的上游信号,下游效应

 

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 mTOR资源充足的条件下被激活,主要目的是为了促进细胞生长(体积变大、质量变重),这种促生长效应很好诠释了过犹不及的概念,持续的mTOR活化所带来的不受控的生长效应,将促进细胞和身体的衰老,甚至缩短个体寿命。首先,我们从细胞、机体层面解读mTOR活化的坏处

 

 

 

01

mTOR活化与细胞衰老

 

mTOR造成细胞代谢改变,其主要意图是:为细胞生长准备充足的物资。

 

 

1mTOR改变细胞代谢

 

细胞代谢即:细胞分解能源物质产生能量,以及合成新的大分子的过程。

 

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                                                         引用自[1] 

 

 

1mTOR促进糖酵解[2]

 

生理状态下,细胞功能大多依赖糖有氧氧化,糖酵解产生ATP很少,但也存在:

糖酵解:葡萄糖→6-磷酸葡萄糖磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸

1分子葡萄糖经糖酵解,最终生成2分子丙酮酸+2分子ATP

 

mTOR激活后,增加某些葡萄糖载体蛋白(GLUT1)的浓度,增高几种糖酵解酶(PGIPFKENO)的浓度,从而促进糖酵解。[3-5]可能机制:

 

mTORHIF1α→MycGLUT1

 

mTOR——I FOXO——I MycGLUT1

 

糖酵解相比有氧代谢并不能提供更多ATP,但其代谢产物能为生物大分子合成提供原料,而有氧代谢的终产物只有ATP、水、二氧化碳。

 

 

2mTOR促进蛋白合成

 

蛋白质既是能量密集的营养物质,被分解后可为细胞供能,又是生命发挥功能的中介。蛋白质在细胞质核糖体合成,此外需要一些翻译起始因子、延伸因子发挥活性。

 

mTORC1活化的关键效应分子S6K4EBP均为翻译起始调节因子,因此mTORC1持续活化会导致蛋白质不分时间场合地大量合成,这是有害的。[6-8]

 

合成蛋白难免出现翻译、折叠等失误,这些失误能被细胞矫正(或清除),但在高度活跃合成蛋白时,大量错误蛋白堆积根本来不及处理,因此造成细胞老化或病变的后果。已有研究证明抑制mTORC1诱导的蛋白合成[9, 10],能够让动物更长寿,这种长寿效应推测和热量限制、膳食限制差不多。

 

 

3mTOR促进遗传物质合成

 

最近研究表明,mTORC1激活导致生长细胞、增殖细胞中DNA复制和核苷酸(嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸)合成。[11-13]

 

mTORC1活化可增加MTHFD2表达,MTHFD2可为嘌呤合成提供碳单位。

 

mTORC1活化后,下游效应器S6K1磷酸化并激活氨基甲酸酯磷酸合成酶(CAD),引导嘧啶从头合成。

 

核苷酸是细胞生长、增殖必须备足的原料mTOR促进核酸合成与它促进细胞生长的核心效应相一致。

 

 

2mTOR促进细胞衰老

 

细胞衰老有多种原因,至今具体如何衰老,还不甚明晰,但我们已知活性氧、DNA损伤、蛋白稳态失衡、炎症均与细胞衰老有关,mTOR与参与调控这些因素,因此mTOR失调将导致细胞加速衰老

 

 

1)活性氧

 

线粒体呼吸作用(即把各种营养物质分解为ATP的反应)是细胞活性氧(ROS)的主要来源,占比8成。ROS的调控核心名为PGC-1α的转录因子,它能够减少ROS堆积,防止氧化损伤。PGC-1α可以被AMPK正向调节,且被mTORC1负向调节,因此mTORC1能诱导线粒体氧化应激。[14]

 

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2)炎症

 

炎性衰老(inflammaging)概念提出:炎症是衰老的重要伴随过程(👉阅读延伸:炎症是衰老的“助推器”),mTOR的活化(尤其是mTORC1)已被证实可以通过NF-kB促进多种炎症因子表达(IL-6TNFα等)。

 

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                                                                                                          引用自[15] 

                                             

从上图(STAT3-IL 10通路)可知,mTORC1不仅促进炎症因子表达,也促进一些抗炎因子(IL-10)表达,因此在促炎-抗炎平衡的维持中发挥作用,而持续活化的mTORC1将导致细胞炎症水平增高。慢性的炎症会在衰老细胞和年轻之间传播衰老,让衰老扩散

 

 

3)自噬

 

细胞自噬在维持细胞年轻态方面起关键作用,激活自噬让细胞吃掉废旧零件,维持良好的胞内环境,还能回收利用资源,提高细胞抗压能力。

 

营养丰富的条件下,mTORC1 磷酸化且抑制自噬的启动因子,一种激酶 ULK1;而饥饿状态下,活化的AMPK信号正向调节TSCmTORC1 负调控的复合体),从而对 mTORC1 产生抑制作用[16]

 

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研究证明老年小鼠自噬程度较低,使用mTOR抑制剂雷帕霉素能够恢复其自噬水平,并矫正紊乱的钙离子代谢。

 

 

小结

mTORC1活化造成细胞:合成大量生物分子,清理细胞的自噬过程被抑制,变异和错误蛋白堆积;胞内活性氧增加,DNA和细胞生物膜结构更容易受损;细胞炎症因子分泌增多,加速细胞自身衰老,并向其他健康细胞“辐射”衰老。

 

 

02

mTOR促进机体衰老、疾病发生

 

细胞是人体的功能单位,某些关键的细胞mTOR信号持续活化,将造成机体代谢失衡,甚至引发疾病,包括糖尿病、肥胖、高血脂、脂肪肝、癌症,都和mTOR激活有关。

 

-mTOR从细胞到机体水平参与衰老发生发展

 

图示描述已自动生成

引自文献[29]

 

1、干细胞池耗竭

 

mTOR在激活组织干细胞过程扮演关键角色,它促进干细胞从静止状态被唤醒并增殖。

 

干细胞激活造成组织发生改变、修复,但从长远来看,过犹不及,干细胞激活进行性造成干细胞池枯竭[17]mTOR 抑制剂已被证实能有效维持干细胞池(stem cell pool),保存组织修复损伤的能力。

 

 

2、血糖调控失衡

 

mTOR对葡萄糖稳态的影响很复杂,主要取决于mTORC1是否持续地过度活跃。[18]

 

动物研究发现,胰岛素抵抗(和II型糖尿病同原理)的小鼠,脂肪组织、骨骼肌、肝脏的mTORC1活性强于健康鼠。

 

肝脏中mTORC1的持续活跃不仅使胰岛素丧失功能,还促进糖异生(其他能量物质转变为葡萄糖的反应)。

 

胰岛素分泌自胰岛β细胞,mTORC1持续激活导致β细胞分泌胰岛素能力耗尽,还引起β细胞凋亡,导致身体血糖调节失控。

 

 

 

3、脂代谢失衡

 

mTORC2是脂代谢,肝脏脂肪生成,白色脂肪组织分解的关键调控因子[19]

 

在临床上,抑制肝mTORC2可能促进肝的脂肪代谢;在脂肪细胞的分化过程中抑制[20]mTORC2可以促进棕色脂肪生成——从治疗肥胖的角度来看,利用这2mTORC2进行拮抗均可治疗肥胖/脂代谢紊乱

 

目前拮抗mTORC2有一个问题:mTORC2参与胰岛素敏感性调控,长期抑制mTORC2[21]可能导致胰岛素敏感性降低,血糖调节失调。因此,深入研究mTORC2激活后哪些下游信号参与脂代谢,对这些信号进行调控而不影响胰岛素敏感度,是未来的走向。

 

 

4、肿瘤发生发展

 

                                                                                   “mTOR和大多数癌症都有关系。

 

                                                                                                                                                      ——2017拉斯克奖得主Michael N. Hall

 

长寿的拦路虎,最让人闻之色变莫过于癌症。事实上mTOR相关研究除了代谢,最丰富便是肿瘤研究。mTOR的失调与癌症有千丝万缕的关系,肿瘤并不是我们最擅长的领域,在此谨对目前的基本认知进行转达。

 

mTOR 与大多数癌症相关,肿瘤发生发展过程中,mTOR 信号都呈现出持续活跃状态,有2个不同原因(选读)👇👇

 

-mTOR上游的抑制信号和激活信号

 

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引用自[1]

 

彼时mTOR上游调节机制其实已癌变,失去了调节mTOR的能力:PI3KAKTRas 在癌症中发生功能获得性突变,抑癌基因如 PTEN LKB1TSC1/2 功能丢失性突变[23]——这些突变导致癌细胞相对正常细胞被选择性地赋予了生长的优势。

 

肿瘤相比正常细胞,代谢异常旺盛,需要大量生长因子、营养物质,而持续供应的充足营养物质激活mTORC1,随后mTORC1的持续活化又反过来进一步促进癌细胞生长和合成代谢。

 

 

持续活化mTOR又会对肿瘤造成什么影响?

 

mTORC1激活通过升高HIF-1α导致糖酵解增强,癌细胞非常依赖糖酵解供应生物合成原料(Warburg effect[24]

 

mTORC1 激活导致脂质合成增加,经SREBP-1活化PPP(磷酸戊糖代谢)[25]

 

mTORC1 激活抑制 SIRT4,增强谷氨酰胺代谢[26]

 

mTORC2帮助癌细胞生存,其活化是缺乏PTEN(抑制Akt的抑癌基因)的细胞形成肿瘤的关键[27, 28]

 

mTORC1 正在成为癌症治疗的新突破点,高效地抑制 mTOR信号已被发展为一种癌症治疗手段,不过收效比起人们的预期还有差距。雷帕霉素和它的衍生化合物(Rapalogs)并不能完全抑制 mTORC1 效应器4EBP的磷酸化,还造成mTORC2-AKT活性的代偿性增加,因此开发更专一的mTORC1抑制剂,以及与其他药物联用减少副作用,是未来Rapalogs治疗的方向

 

 

小结

本文介绍了mTOR持续亢进对细胞和机体变老以及患病的影响和原理,由于篇幅限制,临床运用方面的内容不得不放到下次。其实之前的文章我们已列举过mTOR的抑制剂,但比较仓促。作为从mTOR着手抗癌、抗衰老的“未来”,在下一篇文章,我们将对各种mTOR抑制剂抗癌研究进行报道,对雷帕霉素延寿实验进行汇总,并展望mTOR抑制剂抗衰老的未来。

 

 

 

参考文献

 

[1] R.A. Saxton, D.M.J.C. Sabatini, mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease, 168(6) (2017) 960-976.

 

[2] D. Mossmann, S. Park, M.N.J.N.R.C. Hall, mTOR signalling and cellular metabolism are mutual determinants in cancer.

 

[3] C.L. Buller, R.D. Loberg, M.H. Fan, Q. Zhu, J.L. Park, E. Vesely, K. Inoki, K.L. Guan, F.C.J.A.J.o.P.C.P. Brosius, A GSK-3/TSC2/mTOR pathway regulates glucose uptake and GLUT1 glucose transporter expression, 295(3) (2008) C836-C843.

 

[4] M. Kenta, T. Kazuhiro, A. David, B. Ivan, G. Beatrice, M. Tomoo, I. Akio, L. Feng, G.R. Villa, G.J.C.M. Yuchao, mTOR Complex 2 Controls Glycolytic Metabolism in Glioblastoma through FoxO Acetylation and Upregulation of c-Myc, 18(5) (2013) 726-739.

 

[5] Q. Tran, H. Lee, J. Park, S.H. Kim, J.J.T.R. Park, Targeting Cancer Metabolism - Revisiting the Warburg Effects, 32(3) (2016) 177-193.

 

[6] N.V. Dorrello, A. Peschiaroli, D. Guardavaccaro, N.H. Colburn, N.E. Sherman, M.J.S. Pagano, S6K1- and ßTRCP-Mediated Degradation of PDCD4 Promotes Protein Translation and Cell Growth, 314(5798) (2006) 467-471.

 

[7] M.K. Holz, B.A. Ballif, S.P. Gygi, J.J.C. Blenis, mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events, 123(4) (2005) 569-580.

 

[8] X.M. Ma, S.O. Yoon, C.J. Richardson, K. Jülich, J.J.C. Blenis, SKAR Links Pre-mRNA Splicing to mTOR/S6K1-Mediated Enhanced Translation Efficiency of Spliced mRNAs, 133(2) (2008) 303-313.