文章来源:时光派公众号

 

编辑:NMN中国官网

 

一只7个月大的小白鼠,佝偻着身子,皮毛斑驳,许久才动弹一下。另一边11个月大的小伙伴,却皮毛光滑,活蹦乱跳。这一幕,发生在美国一家研究基因编辑技术的实验室里,而这项研究,代表的是消灭一种罕见且致命的遗传疾病的希望。

 

该实验的主导者,是基因编辑领域的先驱,美籍华裔科学家刘如谦,他对2020年刚刚斩获诺贝尔奖化学奖的CRISPR–Cas9基因编辑方法做出了优化!其研究团队与范德比尔特大学心脏病专家Jonathan Brown和美国国立卫生研究院院长Francis Collins合作,开创了腺嘌呤碱基编辑器(ABEs),成功在小鼠身上修复了造成早衰的基因突变。这意味着,导致全球四百余个家庭支离破碎的绝症——早衰症,有了治愈的可能。

 

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刘如谦(David R. Liu

 

 CRISPRs相比, ABEs的进步之处在于:它不会切割DNA,而是通过酶作用将一个DNA碱基变成另一个,从而实现对基因组点突变的定点矫正修复。不产生双链DNA断裂,也就不会出现DNA自我修复时可能的基因突变,提高了基因疗法的稳定性和安全性。同时,经ABEs编辑后的基因并不会遗传给下一代。

 

 

 

01

 

早衰症致病机制与治疗方案

 

 

 

早衰症由一种先天基因缺陷引起,患者体内的一种A型核纤层蛋白(Lamin A)的基因发生了单碱基变化,由此产生了破坏细胞核膜,危害身体组织的早衰蛋白

 

早衰症和正常衰老在外在表现上极为类似,患儿会出现秃顶、听力衰退、关节僵硬、皮肤起皱、骨质疏松和动脉粥样硬化等症状,并在14岁左右死亡。除了在症状上和自然衰老的表现十分相像之外,早衰症所引发的致命疾病(心脏病、中风等),也与普通老人易得的老年病别无二致。因此,在初步的药物治疗时,医生会给患儿使用一些主流的抗衰老物质,例如二甲双胍、雷帕霉素等,来缓解患儿的衰老。但想要真正治愈由基因突变导致的早衰症,就必须瞄准根源,对基因下手。

 

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一名四岁患儿

 

 

 

02

 

探索治愈早衰症——ABEs的实验历程

 

 

 

在利用ABEs治愈了小鼠的多种疾病后,雄心勃勃的刘如谦把目标放在了更难攻克的早衰症上。

 

首先,研究团队与早衰症研究基金会(Progeria Research Foundation)合作,进行了体外实验in vitro)。配合腺相关病毒”(AAVs,基因治疗的一种标准载体),他们对培养皿里的早衰症患者细胞进行基因编辑,以解决Lamin A的基因突变。实验结果表明,90%的细胞都发生了修复,细胞内早衰蛋白含量不断降低,细胞核也恢复正常,ABEs被证明确实有效。

 

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于是,他们开始准备活体实验in vivo)。在对两周大的小鼠(相当于人类5岁左右)进行了6个月的基因编辑治疗后,检查发现,在骨骼、骨骼肌、肝脏、心脏和主动脉中,ABEs基因疗法成功编辑修复了20%~60%的突变基因。

 

对比发现,接受过基因编辑的小鼠拥有更健康的心血管系统,并表现出旺盛的生命力——精力充沛、眼睛灵动、皮毛光滑,以及最重要的是——寿命翻倍!!!这些发现既证明了体内碱基编辑在治愈基因疾病上的能力,还表现出了其应用在抗衰老领域的巨大潜力。

 

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03

 

ABEs的下一步

 

 

 

但是实验也发现,一些小鼠在后期出现了肝肿瘤,这种情况也曾发生在受过大剂量AAVs治疗的小鼠身上。目前,还没有病人因为使用这种治疗方法而患上肝肿瘤。尽管如此,治学严谨的刘如谦仍在探索如何降低AAVs剂量,以打造更安全高效的碱基编辑器。

 

相比之下,早衰症研究基金会的创始人之一Leslie Gordon,则表现得更为急迫。作为一位因早衰症而失去孩子的母亲,为了尽快给患儿找到救命办法,她正积极与刘如谦所参与创立的Beam TherapeuticsBEAM)公司洽谈,希望尽快启动临床试验。面对必死无疑的绝症,副作用和风险对于患者及其家人而言,并非完全无法接受。国内,2016年,北京大学第三医院就曾开创性地为早衰女孩桐桐进行过胎盘干细胞的移植手术,而这份胎盘干细胞,就来自桐桐妈妈冒着高龄生产和遗传病风险所产下的一名男婴。

 

目前,我们还有许多关键问题有待解决,例如:

 

①在小鼠身上表现出治疗效果的方法,是否适用于人体?

 

②药物治疗如何与基因编辑配合?

 

人体免疫系统是否会选择性地清除基因编辑后的细胞?

 

 

 

04

 

伦理问题

 

 

 

随着基因编辑研究的不断推进,科学家将不可避免地对人类生殖细胞进行试验,以获得可遗传的基因改变。2018年,发生在中国的基因编辑婴儿事件在全世界激起了轩然大波之后,基因编辑引发的伦理问题就更加处在风口浪尖。

 

目前,禁止对人类生殖细胞进行基因编辑实验已成为一种国际共识。

 

但是,请想想吧——

 

当一个饱受病痛折磨的遗传病患者希望能给爱人留下一个健康的孩子时,能否破例允许对他/她的精子/卵子进行基因编辑呢?

 

在我国教育水平不断提升的同时,学生们的学业压力也越来越大。过去,家长希望孩子聪明健康、学业有成,会给子女购买各种补剂,以加强他们的记忆力和注意力。那么未来的某一天,会不会有使用基因编辑技术,剔除掉孩子懒惰基因的可能呢?

 

企业会不会在入职时给职工提供打包的基因编辑服务,一面降低大家患病的风险,一面消除我们的自私基因,把你我变成自发拥护996,强烈要求007”的快乐打工人呢?

 

国与国之间,又会不会暗搓搓地利用基因编辑技术,在对方的国民中扩散不良基因呢?

 

是任由基因编辑技术不断突破,还是出于伦理道德考虑,打造出限制发展的笼子?想必在未来的某一天,我们将站在这一分岔路口。相关制度不应由某一机构或单个国家所独断,全民探讨才是必由之路,在那个时刻来临之前,希望我们能帮助大家对基因编辑技术形成一定的了解。

 

 

 

 

原文阅读:https://mp.weixin.qq.com/s/i20Sisofgv9TxqsOpO0SsQ

 

参考文献

 

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-03086-7#Fig5

 

[2] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03573-x

 

[3] https://www.sciencemag.org/news/2021/01/incredible-gene-editing-result-mice-inspires-plans-treat-premature-aging-syndrome

 

[4] https://directorsblog.nih.gov/2021/01/07/dna-base-editing-may-treat-progeria-study-in-mice-shows