文章来源:时光派公众号

 

编辑:NMN中国官网

 

在当前的科学研究中,健康的定义,就是没有疾病。换句话说,健康是一种需要依靠疾病才能存在的消极概念。

 

然而考虑到疾病的多样性和复杂性,任何生命体在现实环境中,或多或少都会受到疾病的困扰,如此一来,健康便成了一种不可能存在的状态。在此,我们将为健康提出一种全新的积极定义,并列举出8导致健康的生物标识,使得健康成为一种能够独立于疾病而存在生理状态。

 

我们筛选健康标识的标准为:

 

1、该标识必须与生物的健康状态存在关联;

 

2、不论在实验还是现实条件中,对该标识的干扰将会导致机体进入疾病状态;

 

3、通过实验或医疗手段维持或恢复该标识的状态,应能够广泛的提升机体的健康水平。

 

 

8大健康标识

 

 

 

01

 

标识1:屏障系统完整性

 

 

 

所有的生命都需要通过树立屏障,来将自己与环境区分开来,并实现熵的降低。功能正常的屏障系统,是生命维持一切细胞和细胞以上层面生理活动的先决前提。我们将通过以下几个例子,来展示屏障系统完整性对于健康的重要性。

 

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屏障系统完整性与健康

 

 

 

>>线粒体膜完整性

 

线粒体膜与绝大多数细胞屏障系统一样,一方面需要保证绝对的密闭性,以保证自身内部的电化学物质梯度,另一方面又需要镶嵌在膜上的转运体和离子通道等蛋白正常运作,保证内部与外界环境的交互,以实现新陈代谢和离子交换。

 

离子浓度不足、能量缺乏,或是外界毒素都会改变线粒体膜的正常功能,导致线粒体失去电化学梯度、释放一系列能够触发细胞死亡机制的信号蛋白、引发DNA损伤与基因组不稳定,进而造成一系列的灾难性后果。

 

>>细胞膜完整性

 

细胞膜功能的丧失会导致细胞质中生物成分外泄,引发炎症反应。对这一过程的预防和干预,曾在大量动物实验中表现出了对非酒精性脂肪肝炎、中风、剂型肾损伤和心肌缺血等疾病的治疗潜力。

 

>>血脑屏障完整性

 

血脑屏障是由多种细胞共同组成的系统屏障,严格的控制着中枢神经系统与血液循环系统的交互。血脑屏障功能失调会大幅降低神经系统对毒物的清理效率,引发多种神经退行性疾病。

 

 

 

02

 

标识2:局部侵害限制力

 

 

 

生命体会不可避免的,持续性的遭受侵扰,这些侵扰或许来自机体内部,比如DNA损伤和修复失败、表观遗传改变、异常蛋白和细胞器的堆积等等;与此同时,诸如病原体入侵、机械/化学损伤等外界因素,同样也在无时不刻的伤害着机体。

 

所有这些侵害都是发生起始于机体的局部,随后逐渐将不良影响扩散至更大的组织系统层面,乃至全身,造成功能单元的永久性丢失,大幅影响机体的自我修复能力,引发一系列致命的恶性疾病。因此,生命体限制局部侵害扩散的能力,对于健康有着至关重要的作用。

 

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局部侵害限制力与健康

 

 

>>屏障修复

 

在前一章节中,我们列举了屏障系统功能异常的严重后果。然而如果机体能够及时的对屏障系统进行修复,防止泄露物质的进一步扩散,那么必然会对健康产生增益效果。

 

从器官层面举例来讲,任何局部的割伤、冻伤和烧伤都会触发一系列的紧急修复反应,包括在伤患处召集大量中性白细胞和巨噬细胞引发炎症,以此限制病原体的进一步入侵、加速毛细血管生成,促进纤维母细胞增殖,以此加速对皮肤屏障的修复等等。

 

然而机体这种对屏障的修复能力,会在衰老过程中大幅衰退,使得老年人更易遭受到慢性疾病带来的困扰。

 

>>炎症

 

在正常的生理状态下,炎症发生的区域和持续的时长都受到机体的严格控制。这些控制机制一旦失常,炎症便会由伤患局部扩散至系统层面,引发持续性的高烧等反应,对机体的正常生理功能造成严重影响。

 

此外,这一过程引发的持续的,低强度的慢性炎症,也被认为是包括衰老在内的多种健康问题的主要成因。

 

>>细胞衰老与清除

 

基因毒物、新陈代谢信号和炎性因子都会引导细胞进入衰老状态。衰老细胞除了会永久性的停止增殖,还会分泌大量被称为SASP(衰老细胞相关分泌表现型)的炎性因子,在引发大范围炎症的同时,促使更多的细胞进入衰老状态。

 

衰老细胞的生成是机体对局部损伤的重要应对策略,然而这一过程中所生成的衰老细胞如果不能被及时清除,细胞衰老现象将会扩散至组织甚至器官层面,引发衰老和病变。

 

 

 

03

 

标识3:物质回收与再利用

 

 

 

即使一个生命体能够近乎完美的限制住局部侵害的扩散,它依然需要确保自己能高效的清除侵害过程中生成的损伤,并进行替换,才有可能保持自身的健康状态。

 

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物质回收与再利用

 

 

 

>>细胞死亡、清除,与替换

 

机体在生长和对损伤修复过程中,需要不停的引导旧细胞死亡,然后进行清除和新细胞替换。

 

接收到信号后开始进行程序性死亡的细胞,必须要能够准确的将编码着找到我的生物信号释放出去,引导吞噬细胞的到来,然后提升细胞膜上所表达的吃掉我标记,使自身能够准确的被吞噬细胞清除。这一过程中的任何差错,都会导致死亡细胞的堆积,引发多种疾病。

 

当死亡细胞被清除后,机体还必须要能够及时生成同样数量,同样类型的细胞进行替换,这一过程又要求干细胞的数量充足、基因组完整,表观遗传印记稳定。然而干细胞的这三项指标,都会在衰老过程中大幅下降。

 

干细胞疗法Senolytics(一类专门清除衰老细胞的药物)这两种学术界极为关注的治疗方式,就是同时通过对这一标识进行干预,来达到自身对健康的增益效果的。

 

>>自噬

 

细胞在发育过程中,会生产出大量的细胞器和功能蛋白。增殖更新迅速的细胞,能够在分裂过程中不停的稀释这些物质,并进行更新,而那些更新相对缓慢,甚至不更新的细胞,就必须要通过自噬这种机制,来对异常物质进行清除和回收。

 

在健康的生理状态下,细胞的自噬水平会维持在一个相对较低的基线上。进一步降低,或者过分的上调自噬水平,将会引发肥胖、糖尿病、动脉硬化、和衰老等疾病。不论是通过药物手段调控细胞自噬,或是通过补充NAD+的方式稳定线粒体自噬,皆在大量实验中表现出了多种有益于健康的功效。

 

 

 

04

 

标识4:系统间交互

 

 

 

保证各个层面和各个系统之间的正常交互,是机体保持自身生理功能稳定的基础。

 

首先在亚细胞层面,各独立细胞器之间需要通过相互协作,才能保证细胞的健康运行,而健康运行的独立细胞,也必须要通过与其他细胞之间的交流与合作,才能确保组织器官的正常功能。

 

在此之上,多器官组成的人体,也需要能够与体内体表的菌群(如肠道菌群)形成良好的共生关系,才能实现整体生理功能上的健康。

 

 

 

05

 

标识5:生物节律稳定性

 

 

 

机体要实现各个层面和系统之间正常交互,离不开时间上的协同,因此生命体各层面生物节律的稳定,也是维持健康的关键。

 

在多种生物节律中,高度进化保守的昼夜节律,吸引了科学界最多的注意。人体以中枢神经系统中的视交叉上核作为自身的主时钟,统一调节体内所有细胞的昼夜节律。每一个细胞也都拥有一套由CLOCKBMALPER,和CRY等蛋白组成的分子时钟。

 

扰乱昼夜节律,被认为会严重影响到干细胞功能、线粒体功能、免疫系统,以及与微生物的共生。而热量限制饮食、间歇性禁食、或是激活SIRT1等方式,则能够通过修复昼夜节律起到多种健康增益功效。

 

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注:左列由上至下:机体间互动、系统间互动、器官系统间互动、器官、细胞间互动、细胞、细胞器、分子。中间列由上至下:微生物群与机体交互、神经内分泌+免疫+新陈代谢、器官间协作、最小功能单位间协作、直接+间接信号、内-+-内信号、细胞器间协作、多功能分子。右列由上至下:次昼夜节律、昼夜节律、超昼夜节律。

 

 

 

06

 

标识6:稳态恢复力

 

 

 

内环境稳态直接影响着大量的关键生物指标(如血液PH值、血清渗透压、动脉氧气与二氧化碳浓度、血糖、血压、体温体重,荷尔蒙水平等等),内分泌紊乱也是诸多健康问题的起因。

 

因此当内环境稳态遭到破坏后,机体迅速将其恢复至基线的能力,也是保持健康状态的重要标识。

 

 

07

 

标识7:毒物兴奋调控

 

 

 

毒物兴奋是指当机体在接触到低剂量的毒物后所做出的适应性反应,现在通常被用来代指通过施加少量压力因素,在不造成损害的情况下,触发机体的应激,恢复内循环稳态,同时进一步增加适应性。

 

>>健康期

 

健康期是指个体一生中不受明显疾病困扰的时长。毒物兴奋效应影响健康期的重要手段之一,我们所熟知的运动,就是一种典型的基于毒物兴奋效应的健康干预手段。运动的增益效果,很大程度上依赖于它在短期内引导活性氧、热休克蛋白生产的功效。

 

>>寿命

 

低剂量辐射曾在动物实验中延长了小鼠近20%的寿命,并且显著提升了它们的毛发质量和肌肉力量;更有少量报告指出,受到过低剂量辐射的人类,通常会有更低的患癌几率以及更长的寿命。

 

我们仍需更大规模的流行病学研究,来确定低剂量毒物刺激对健康的增益效果。不过这些数据确实极强的暗示着毒物兴奋效应与寿命之间的联系。

 

格外值得注意的是,毒物兴奋反应在多种衰老模型中都表现出了衰退的迹象,这类发现反映出毒物兴奋反应的调控能力是帮助机体快速适应外界毒物压力,维持健康的关键。

 

 

 

08

 

标识8:修复与再生

 

 

 

机体的健康不可避免的会遭受到各种内在和外在因素的损伤,对这些损伤进行及时的修复,并将其再生至受损前的状态,是维持健康的核心手段之一。生命体内的每个层级和每个组织系统中,都存在着独特的修复与再生机制,特定层面、特定类型的损伤,只会激活特定的修复与再生机制。

 

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健康的流失与疾病扩散

 

 上述标识并不是相互独立于彼此的,它们之间存在着明确的关联。一个标识出现问题,通常将会引发诺米诺骨牌一样的连环坍塌。绝大多数足以危害生命的具体疾病,往往能够反映出全面的健康状态下滑,而且这些下滑与衰老极其相似。

 

这一现象说明,由这8大标识组成的健康维持机制的功能异常,是一种关键的疾病成因,和疾病扩散和发展的原因。

 

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8大健康标识间的关联

 

 

 

最终猜想

 

 

依靠这8大标识以及我们对于健康的理解,我们或许可以探查到健康状态的下滑趋势,及时对危险信号做出干预和拦截,预防疾病的发生,从通过治疗疾病而确保健康,到直接确保健康进而杜绝疾病的发生。

 

 

 

 

原文阅读López-Otín, C., & Kroemer, G. (2020). Hallmarks of Health. Cell. doi:10.1016/j.cell.2020.11.034