文章来源:时光派公众号,作者:马猴

 

编辑:NMN中国官网

 

 

来做道选择题,你愿意拖着带病的身体活到120岁,还是健健康康的在90岁结束自己的一生?

 

本文要讲的,是一则关于追寻后者的故事。

 

1513年,西班牙探险家胡安·庞塞德里昂Juan Ponce de Leon),在追寻青春之泉的路途中,意外地登上了美国东南海岸,并将登陆地命名为佛罗里达,意为鲜花盛开之地[1]

 

2020年,几位同样追寻健康长寿的有志之士,以庞塞德里昂的名字,在同一片土地上建立了一家抗衰老科技公司。这些人中,就包含了Sirtuin蛋白的发现者、mTOR延寿机制的专家——Brian Kennedy教授。而他所向往的青春之泉,并不使人不朽,而是能帮助人们尽可能健康的长寿。

 



庞塞德里昂公司团队,右三为Kennedy教授

 

以此为目标,庞塞德里昂选择了AKGα-酮戊二酸)作为自己的主打产品,并展开了售卖。20207月庞塞德里昂宣布,自己的产品将使用者的生理年龄逆转了34[2]

 

这个说法的出处,是庞塞德里昂的CEO和自己的家人一同服用了公司的产品后,测了一下甲基化年龄,然后就对媒体宣布,家中最年长的一位成员,生理年龄年轻了34岁。

 

34岁这个数字,放到今天,估计没有什么人会信。说句难听的,这种数据显然连被人怼的资格都没有。不过商人对外夸大也是常见现象了,毕竟企业也要生存嘛。

 

然而比起这种商业噱头,弄清Kennedy教授选择AKG作为青春之泉的科研依据,才是当下的重点。

 

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AKG是三羧酸循环的中间产物之一,近年来有相当数量的动物实验指出,这种对人体极为安全物质,具有非常优秀的抗衰老功效[3]

 

学界目前对AKG延寿机制认识的基石,是一项2014年刊登在《Nature》杂志上的重磅研究,当时UCLAHuang教授指出,AKG能够抑制线粒体的ATP合成效率,进而降低mTOR信号通路的活性[4]

AKG延寿效果的理论基石

 

换句话说,理论上,这是一种无须处方且极其安全的mTOR抑制剂

 

后来,在2019年底,Kennedy教授和另一位抗衰老研究界的巨人,Judith Campisi院士,共同在BioRxiv上发表了一项关于AKG能够延长小鼠寿命,并压缩发病率的研究[5]

 

这项研究于2019104日,以预印的形式发表在科研网站BioRxiv

 

虽然是天王级人物的合作,实验规模极其巨大,动用了整整194只小鼠,不过这项研究,至少在预印版里,并没有展示出太多让人眼前一亮的结果。

 

总体来讲,研究人员发现长期摄入AKG的雌性中年小鼠,寿命中位数增长了近16%,同时健康期得到了极大幅度的延长

 

长期摄入AKG大幅提升了小鼠的健康期,但是延寿效果对雄性小鼠并不明显

 

对比之下,雄性小鼠的健康期虽然也得到了较为理想的增长,但是寿命却没有受到太大的影响

 

此外,所有小鼠的毛色毛质都有明显的改善,一部分小鼠的身上甚至出现了白发变黑发的现象。

 

到这里,文章突然画风一转,把毫无道理可言的数据一个又一个的扔到了笔者脸上。

 

研究人员发现,长期摄入AKG的小鼠,运动量出现了大幅提升,但能量消耗却显著降低ATP合成受到了抑制,运动量反而得到了提升?上次看到这种没道理的现象,还是交大研发的那款神秘的TPP-噻唑<<<点击阅读原文)。

 

令人匪夷所思的地方远不止这点,AKG虽然延长了小鼠的寿命,但是并没有像预料中一样抑制了mTOR通路的活性

 

小鼠体内唯一能解释AKG延寿效果的变化,就是多种SASPs促炎因子水平变低了,但是进一步的测量又显示,小鼠体内生产SASPs的衰老细胞本身没有发生任何变化。

 

 

虽然衰老细胞本身没有受到影响,但长期摄入AKG的小鼠体内SASPs大幅降低

 

且不说长期抑制SASPs反而会对健康不利[6],不影响衰老细胞,却能同时影响多种SASPs?具有这种能力的物质,虽不至于说前所未见,也绝对属于稀缺品了,AKG怎么就突然解锁了这么一种珍贵的能力

 

总结一下,Kennedy教授这等于是在说,一个mTOR抑制剂,不干预mTOR,不影响衰老细胞,仅靠降低小鼠体内多种SASPs的水平,就成功延长了小鼠的寿命和健康期。笔者真的完全没办法理解这项研究的结果。 

 

于是带着各种疑问,笔者又去查了几项AKG延寿实验的同行讨论。结果一上来,就看到了大量针对AKG实际作用机制的质疑。

 

有一位学者指出,2014年那项关键研究,根本就是错的,因为AKG能够抑制ATP生产效率这件事,既不符合现有理论,更不符合已有数据[7]

 

 

 

有学者提出质疑,AKG抑制ATP合成效率这一结论,与此前的多项经典实验数据相矛盾。如果AKG降低ATP生产效率是一个错误,那么它对mTOR的抑制能力就变成了无稽之谈

 

更讽刺的是,甚至还有学者拿着数据出来说,AKG其实是一种mTOR激活剂……[7]

 

亦有学者提出AKG的抗衰老能力其实根本就是源自它的抗氧化能力……[6]

 

看着这些相互矛盾的数据[8],笔者想不通的不仅仅是AKG的实际延寿机制,还有作为mTOR专家的Kennedy教授,怎么会选择这样一种连和mTOR的关系都说不清道不明的物质,来作为自己的青春之泉呢?

 

虽然机理成迷,庞塞德里昂依然表示近期将会同时展开两项临床研究,以测试AKG对人体的功效,结果如何,我们拭目以待。

 

 

 

 

原文阅读:https://mp.weixin.qq.com/s/XeGe2BFiAnORhQQ5pwxoCA

 

 

 

参考文献:

 

[1]. Morison, Samuel Eliot. The European Discovery Of America. Oxford University Press, 1993.

 

[2]. "PDL Announces Results Of Biological Age Reduction Research - Longevity.Technology". Longevity.Technology, 2020, https://www.longevity.technology/pdl-announces-results-of-biological-age-reduction-research/.

 

[3]. Chitalia, V. "-Ketoglutarate--A New Currency Of Longevity". Science Translational Medicine, vol 6, no. 244, 2014, pp. 244ec117-244ec117. American Association For The Advancement Of Science (AAAS), doi:10.1126/scitranslmed.3009803. Accessed 9 July 2020.

 

[4]. Chin, Randall M. et al. "The Metabolite Α-Ketoglutarate Extends Lifespan By Inhibiting ATP Synthase And TOR". Nature, vol 510, no. 7505, 2014, pp. 397-401. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1038/nature13264. Accessed 9 July 2020.

 

[5]. Shahmirzadi, Azar Asadi et al. "Alpha-Ketoglutarate, An Endogenous Metabolite, Extends Lifespan And Compresses Morbidity In Aging Mice". 2019. Cold Spring Harbor Laboratory, doi:10.1101/779157. Accessed 9 July 2020.

 

[6]. Borodkina, A V et al. “"Social Life" of Senescent Cells: What Is SASP and Why Study It?.” Acta naturae vol. 10,1 (2018): 4-14.

 

[7]. https://pubpeer.com/publications/E35BC0AE39F51EAB685A7725189DAB

 

[8]. Wang, Lei et al. "Dietary Supplementation With Α-Ketoglutarate Activates Mtor Signaling And Enhances Energy Status In Skeletal Muscle Of Lipopolysaccharide-Challenged Piglets". The Journal Of Nutrition, vol 146, no. 8, 2016, pp. 1514-1520. Oxford University Press (OUP), doi:10.3945/jn.116.236000. Accessed 9 July 2020.

 

[9]. "Effects Of Alpha-Ketoglutarate On Lifespan And Functional Aging Of Drosophila Melanogaster Flies | The Ukrainian Biochemical Journal". Ukrbiochemjournal.Org, 2020, http://ukrbiochemjournal.org/2018/11/effects-of-alpha-ketoglutarate-on-lifespan-and-functional-aging-of-drosophila-melanogaster-flies.html.