文章来源：时光派公众号
编辑：NMN中国官网
端粒长度与衰老之间存在关联已经是一种通识了。同时，根据海夫利克极限理论，人们可以知道端粒长度和人类寿命也息息相关。“海夫利克极限理论”表示，人体的端粒长度只能支持人体细胞分裂56次，56次之后，端粒就会被消磨殆尽，人体基因组无法传递完全，细胞也会因为自产毒素而消亡。而细胞分裂56次的周期在120岁，这也就是此前盛传的人类极限寿命是120岁的科学出处。
既然如此，有人可能会设想，如果人类的端粒一开始就设定为现在的100倍，1000倍，这样从根本上来说寿命会不会延长很多？
在我们的常规认知里，长端粒似乎确实对应长寿，但事实真就如此吗？本文就从续命学的角度来给大家略微分析一下，为什么人类不需要长端粒：
01、“生死簿”不止端粒一本
端粒是位于真核生物染色体末端高度重复的5'-TTAGGG-3'无义序列，细胞每分裂一次，发生一次DNA复制，端粒即缩短一截[1]。端粒牺牲自己，来保全基因组的稳定。当端粒缩短到一个临界点，细胞便发生细胞周期停滞，继而走向细胞衰老或凋亡[2]。
没有端粒酶活性的细胞，细胞分裂总次数不能超过特定的限制，这便是经典的“海夫利克极限”理论[3]。
以此推断：只要我的端粒足够长，细胞衰老就追不上我？
要是真那么想，那你可就太天真了！就算你的端粒是定海神针，长过现有程度的百倍、千倍，细胞周期停滞也是该发生就要发生。
端粒是为了防止自然的复制过程造成的基因组丢失而存在的机制，但人类生活在复杂的环境之中，威胁基因组稳定性的因素绝不仅限于复制[4]：
如：晒太阳时接收到的紫外线（物理因素）；装修吸入的甲醛废气（化学因素）；
感染了某些病毒（生物因素）....这些都会损伤基因组，破坏基因组稳定性。
基因组损伤不断累积，同样会让细胞走向细胞周期停滞、走向衰老和凋亡[5][6]。
这只是略举一例，经过数十年的衰老生物学研究，目前学界公认的衰老标识有9个[7]。也就是说，有9个关键的因素在限制着人的寿命，端粒再长还是抵不住其他因素的“木桶效应”拉垮。
衰老的9大标识
02、端粒缩短使衰老渐近？因果颠倒
许多衰老相关疾病被认为与端粒长度相关：如动脉粥样硬化、缺血性心脏病、阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、老年痴呆症、帕金森病等[8]。
那么，我们能理所当然得出“端粒缩短→细胞周期停滞→衰老→衰老相关疾病”这条关系链吗？
如果是在几十年前，端粒和端粒所引发的复制性衰老的时候，可能大家还真的会有过这样机械性的想法[9]。但是，在经过数十年的研究之后，科学家发现端粒长度、衰老、疾病三者之间的关系似乎没有那么简单[10]。
以氧化应激和慢性炎症，引发炎性衰老（inflammaging），和随之而来的大部分衰老相关疾病[11]为例：
>>从细胞学的角度看：慢性炎症释放的细胞因子触发细胞增殖、加速细胞更新，从而由于“复制性衰老”促进端粒磨损[12]。
>>从分子机制的角度看：在与衰老相关的低度炎症（SALI）发生时，循环中大量的炎性细胞因子TGF-β抑制端粒酶的基因表达，从而缩短端粒[13]。
这些新的研究证据不断倒逼着我们，重新去审视端粒长度与衰老和疾病之间的复杂关系。
03、端粒并不是越长越好
虽然这种复杂关系现在并没有完全拎清楚、摘明白，但这并不妨碍我们把端粒视作一个“相当优雅有效的衰老生物标志物”[14]。
众多影响端粒长度的因素中，年龄是最主要的影响因素；白细胞的端粒长度（WB-TL）与其他组织端粒长度明确相关[15]。因此，通过抽血或口腔刮片的方式，采集白细胞检测其端粒长度，某种程度上是可以反映衰老情况的。
只不过！！！这个办法绝对不是简简单单地和别人比个长度。因为即使年龄完全相同，不同个体之间的端粒长度也可以相差很大，端粒长度是个体特征[16]。基线端粒长度更长的个体，缩短速率一般也会更快[17]。所以，横向和别人比真的没什么可比性，重要的是纵向和自己比。
此外，端粒长度不是一成不变的，因为端粒酶等延长端粒的机制存在，环境因素随时都影响着你的端粒长度[18]。抽几根烟它就可能短一点[19]，冥想一会儿它又变长一点[20]，这都非常正常。
定期监测，与自己的既往数据纵向比较，才是端粒检测的正道。
04、总结
为什么人类的端粒不是一开始就很长很长，这样我们的寿命就能变长了？
①不可能
造成衰老的机制不止有端粒，端粒和衰老之间的因果关系仍未阐明。
②不必要
目前研究发现，基线端粒长度更长的个体，缩短的速率也更快。
③不稳定
我们身体里也有重新延长端粒的机制，端粒长度随时在动态变化。
参考文献：
[1]Meyne J, Ratliff RL, Moyzis RK. Conservation of the human telomere sequence (TTAGGG). among vertebrates. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86:7049–7053.
[2]Zou Y, Sfeir A, Gryaznov SM, Shay JW, Wright WE. Does a Sentinel or a Subset of Short Telomeres Determine Replicative Senescence? Mol Biol Cell. 2004;15:3709–3718.
[3]Hayflick L, Moorhead P. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961;25.
[4]Chatterjee N, Walker GC. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235-263.
[5]Hovest MG, Bru N, Hosseini KS, Krieg T, Herrmann G. Senescence of Human Fibroblasts after Psoralen Photoactivation Is Mediated by ATR Kinase and Persistent DNA Damage Foci at Telomeres. Mol Biol Cell. 2006;17:1758–1767.
[6]Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature. 2000 Nov 9;408(6809):239-47.
[7]López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
[8]Kong CM, Lee XW, Wang X. Telomere shortening in human diseases. FEBS J. 2013 Jul;280(14):3180-93.
[9]Campisi J. Replicative senescence: an old lives' tale? Cell. 1996 Feb 23;84(4):497-500.
[10]Turner KJ, Vasu V, Griffin DK. Telomere Biology and Human Phenotype. Cells. 2019 Jan 19;8(1):73.
[11]Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P. et al. Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol 14, 576–590 (2018).
[12]Passos JF, Saretzki G & von Zglinicki T (2007) DNA damage in telomeres and mitochondria during cellular senescence: is there a connection? Nucleic Acids Res 35, 7505–7513.
[13]TGF-beta receptor mediated telomerase inhibition, telomere shortening and breast cancer cell senescence. Cassar L, Nicholls C, Pinto AR, Chen R, Wang L, Li H, Liu JP Protein Cell. 2017 Jan; 8(1):39-54.
[14]Bernadotte A, Mikhelson VM, Spivak IM. Markers of cellular senescence. Telomere shortening as a marker of cellular senescence. Aging (Albany NY). 2016;8(1):3-11.
[15]Demanelis K, Jasmine F, Chen LS, Chernoff M, Tong L, Delgado D, Zhang C, Shinkle J, Sabarinathan M, Lin H, Ramirez E, Oliva M, Kim-Hellmuth S, Stranger BE, Lai TP, Aviv A, Ardlie KG, Aguet F, Ahsan H; GTEx Consortium, Doherty JA, Kibriya MG, Pierce BL. Determinants of telomere length across human tissues. Science. 2020 Sep 11;369(6509):eaaz6876.
[16]Telomere lengths are characteristic in each human individual. Takubo K, Izumiyama-Shimomura N, Honma N, Sawabe M, Arai T, Kato M, Oshimura M, Nakamura K Exp Gerontol. 2002 Apr; 37(4):523-31.
[17]Verhulst S, Aviv A, Benetos A, Berenson GS, Kark JD. Do leukocyte telomere length dynamics depend on baseline telomere length? An analysis that corrects for 'regression to the mean'. Eur J Epidemiol. 2013 Nov;28(11):859-66.
[18]Baird D, Roger L, Osterman P, Svenson U, Nordfja K. Blood Cell Telomere Length Is a Dynamic Feature. PLoS One. 2011;6:e21485.
[19]Astuti Y, Wardhana A, Watkins J, Wulaningsih W; PILAR Research Network. Cigarette smoking and telomere length: A systematic review of 84 studies and meta-analysis. Environ Res. 2017 Oct;158:480-489.
[20]Carlson LE, Beattie TL, Giese-Davis J, Faris P, Tamagawa R, Fick LJ, et al. Mindfulness-based cancer recovery and supportive-expressive therapy maintain telomere length relative to controls in distressed breast cancer survivors. Cancer. 2014.